英国卡迪夫大学Scurr 等报告，环磷酰胺对调节性T细胞的消耗并不增强抗肿瘤疫苗改良安卡拉痘苗-5T4 (MVA-5T4)产生的免疫应答效果;然而，环磷酰胺和MVA-5T4各自独立增强抗肿瘤免疫应答效果，延长生存时间且无显著毒副作用。未来更大型的临床试验值得进一步验证这些研究结果。(JAMA Oncol. 2017年9月7日在线版)

免疫检查点抑制剂对大多数结直肠癌患者效果不佳，因此迫切需求其他有效的治疗策略。研究发现癌胚抗原5T4在超过90%的mCRC中高表达。对MVA-5T4治疗mCRC数据的初始分析显示，该疗法可安全地诱导血清学及T细胞免疫应答。

该研究旨在确定单纯MVA-5T4、单纯小剂量环磷酰胺节律给药或联合方案治疗mCRC是否可增强患者的抗肿瘤免疫力。

研究入组了55例无法进行手术且接受标准化疗后病情稳定的mCRC患者，随机分配至观察等待组(9例)、环磷酰胺组(9例)、MVA-5T4组(19例)以及MVA-5T4联合环磷酰胺组(18例)。患者自2012年7月9日至2016年2月8日入组并接受治疗，随访时间于2016年12月13日截止。

环磷酰胺组在治疗第1~7天及第15~21天，每日给药两次，每次50 mg。MVA-5T4组的患者在第22、36、50、64、78、106天接受肌内注射1×109 50%组织培养传染性剂量的MVA-5T4。

研究预设的主要终点是治疗第7周时抗5T4免疫应答水平(即5T4特异性T细胞及抗体的表达水平)，次要终点包括抗5T4免疫应答动力学、无进展生存期(PFS)以及总生存期(OS)。

研究最终纳入52例患者(38例男性，14例女性，平均年龄64.2岁)并对其治疗结果进行数据分析。研究发现MVA-5T4组以及联合治疗组的5T4特异性免疫应答显著高于环磷酰胺组。27例接受MVA-5T4的患者中，环磷酰胺使24例患者的调节性T细胞浓度降低，并独立延长接受MVA-5T4患者的PFS(5.0个月 vs 2.5个月;HR=0.48，95%CI 0.21~1.11，P=0.09)。35例接受MVA-5T4的患者中，MVA-5T4可使16例患者抗5T4的基线应答水平加倍，并显著延长PFS(5.6个月 vs 2.4个月;HR=0.21，P<0.001)和OS(20.0个月 vs 10.3个月;HR=0.32， P=0.008)。治疗过程中未观察到3级或4级不良事件。

(编译 杨子长 审校 宋娜 刘云鹏)

中国医科大学附属第一医院 曲秀娟 刘云鹏教授述评：

影响肿瘤免疫治疗疗效的一个主要原因是新生抗原有限，或者找不到特异性抗原。癌胚抗原在90%以上的肠癌中表达，是最有希望的一种特异抗原。MVA-5T4是针对CEA的一种疫苗，可能激发CEA阳性肠癌细胞的免疫清除作用。但是，疫苗在激活清除肿瘤免疫反应的同时，还会刺激抑制性Treg细胞的产生，抑制免疫清除作用的发挥。因此，将疫苗和Treg清除剂同时应用可能进一步提高疗效。

本研究试图回答两个问题：(1)针对癌胚抗原的疫苗或Treg清除剂环磷酰胺是否均具有抗肿瘤作用;(2)两药联用是否能够协同增效。研究结果显示，环磷酰胺或MVA-5T4单药都能增强抗肿瘤免疫应答效果，延长生存时间，但是环磷酰胺却不能有效降低MVA-5T4用药期间的Treg细胞。该研究再次证实了主动免疫在肠癌治疗中的疗效，研究结果值得进一步验证。而Treg清除剂环磷酰胺协同效果的失败，提示我们应该找寻其他的免疫激活或解除免疫抑制的方式，比如免疫检查点抑制剂。其实，今年ASCO年会公布的关于CEA-TCB双特异抗体与PD-L1抑制剂协同增效的研究结果，也为本研究的下一步探索提供了新的思路。