美国斯坦福大学医学院Venkatesh等报告，靶向神经元活性调节神经连接蛋白-3(NLGN3)，或可给棘手的高级别胶质瘤治疗带来希望。(Nature.2017; 549: 533-537)

高级别胶质瘤是非常致命的一类肿瘤，约占原发性恶性脑肿瘤的70%，居儿童和成人闹肿瘤相关死亡之首。高级别胶质瘤治疗非常棘手，作为最常见颅内原发肿瘤，生长边界不明，侵入脑组织，很难手术切除，对放疗不敏感，加之血脑屏障的存在，有效药物很少。弥漫性内生性脑桥胶质瘤是常见的学龄前儿童高级胶质瘤，不能手术、无药可医。不接受放疗，患儿生存期只有4个月，放疗也只能延长至8~11个月。既然靶向胶质瘤细胞内在机制的治疗策略疗效都十分有限，成功率很低，或有必要开发靶向促进胶质瘤生长进展的肿瘤微环境的治疗策略。

神经元活性可促进多种类型高级别胶质瘤生长，包括成人和儿童胶质母细胞瘤、间变性少突胶质瘤和弥漫性内生性脑桥胶质瘤等。这其中很重要的一个机制就是NLGN3分泌后，通过 PI3K-mTOR通路刺激胶质瘤的增殖。

NLGN3是一种正常的神经配体，是突触后膜上的一种细胞黏附蛋白，能介导神经元之间突触的形成和维持，参与保持正常的神经活动。早在2015年，研究者团队就在《细胞》杂志上发表研究，发现NLGN3能促进高级别胶质瘤细胞的生长，且对所有的HGG亚型都有作用。

研究者证实了高级别胶质瘤生长就是依赖微环境中的NLGN3表达，还对其下游通路及可靶向治疗的机制进行了探讨。NLGN3可刺激多种致癌通路，包括 PI3K-mTOR通路以及多种突触相关基因上调等。

通过敲除NLGN3基因可使小鼠在四个半月(相当于小鼠寿命1/6~1/4)的时间内弥漫性内生性脑桥胶质瘤完全停止生长。研究者预测，抑制NLGN3即便不能杀灭癌细胞，但可长期完全抑制肿瘤组织生长，联合其他疗法或可有望治愈这种恶性程度超高的肿瘤。

研究者预期敲除NLGN3会一定程度抑制小鼠移植瘤生长，但没想到几个月的时间里，肿瘤组织完全没有生长。而且虽然NLGN3是大脑正常的功能蛋白，敲除之后小鼠的神经功能依然正常，因为NLGN3蛋白家族其他成员替补了它的功能，而其他家族成员对高级别胶质瘤生长没有影响。这意味着想要抑制高级别胶质瘤生长，只要想办法抑制NLGN3就可以了。

研究者分析了分泌相关的几种酶，发现NLGN3由ADAM10脱落酶作用，从神经元和少突细胞前体细胞中分离出来。敲除ADAM10基因以后，NLGN3的分泌水平下降近50%。实验动物体内发现，ADAM10抑制剂可预防NLGN3释放进入肿瘤微环境，很好地阻断高级别胶质瘤的移植瘤生长。

这一策略或可转化成高级别胶质瘤治疗的开发，因为ADAM10是有抑制剂的。ADAM10不是第一次被发现，不过一直以来作为乳腺癌相关治疗靶点。目前已有两种Ⅱ期临床研究证实的ADAM10/17抑制剂，INCB783和XL-784。

 (编译 万庆春)