美国北卡罗来纳州立大学研究者发明了一种经皮微针贴片，通过黑色素介导的肿瘤免疫疗法，由贴片发挥类似疫苗的抗肿瘤作用。[Sci Immunol. 2017; 2(17). pii: eaan5692. doi: 10.1126/sciimmunol.aan 5692]

黑色素能将99.9%吸收的太阳光能量转化为热量，降低皮肤癌的发生风险。研究者发现，黑色素瘤里高水平的黑色素，可被利用用于治疗黑色素瘤。用近红外光照射治疗性皮肤贴片，可刺激全身免疫反应发挥杀伤肿瘤的作用。人体皮肤是含有大量免疫细胞，这一新疗法机理就是通过训练机体免疫系统，使其对出现的黑色素瘤细胞产生免疫反应，一方面遏制新肿瘤的发生，另一方面帮助机体杀灭已发生的肿瘤。

免疫疗法贴片的制作

研究者将由破裂的黑色素瘤细胞组成的肿瘤纯浆裂解液，填充进一排排的微针里，将这些微针镶嵌到一张聚合经皮贴片上。单纯裂解液是没有活性、无害的，但当把贴片贴到皮肤(人体最大的免疫器官)上，免疫系统就会识别它，无论裂解液里面是什么，它都不应该在那儿。机体再次遭遇黑色素瘤时，免疫系统就能认出黑色素瘤，提高免疫应答的时间和效率，将黑色素瘤杀灭。

再具体一点，含黑色素的全肿瘤裂解液填充到微针上，因为黑色素瘤细胞有大量黑色素，裂解液填充的微针颜色很暗，可吸收光。近红外光照射后，贴片上的黑色素介导热量的产生，迅速提高贴片处皮肤的温度，使局部皮肤发热，刺激裂解液从微针里释放出来，吸引和激活免疫细胞，刺激树突状细胞识别肿瘤抗原，增强抗肿瘤免疫反应。这种光敏免疫疗法，可增加极化T细胞浸润和局部细胞因子释放。温度升高也增加局部血流和淋巴循环，利于免疫细胞聚集。免疫应答增强后，机体识别出并开始杀伤裂解液，保护机体免受黑色素瘤的侵害。这些免疫效应能延长种植瘤小鼠存活时间，产生针对原发肿瘤和远处转移瘤的抗肿瘤效应。

既可作为疫苗也具治疗作用

对于该贴片可能发挥的疫苗效应，研究者用了小鼠实验进行验证。三组小鼠包括：一组敷贴片并照射近红外光，第二组贴片但不照射，第三组空白贴片。共贴5天，10天后注射活性黑色素瘤细胞。1个月内，所有空白贴片组均死于黑色素瘤，只贴片不照射组小鼠13%的小鼠存活，而贴片+照射组小鼠100%存活，87%未发生肿瘤。

为进一步验证贴片的治疗作用，研究者又进行了一组实验，所有小鼠身体两侧均已发生肿瘤，左侧肿瘤敷贴片，敷裂解液贴片+照射的小鼠，两侧肿瘤都有显著缩小，左侧缩小尤为明显。只敷贴片不照射，可限制肿瘤生长，尤其左侧，但不能根除肿瘤。

研究者认为，这些结果提示，这种贴片既对原发肿瘤有预防作用，对远处转移瘤也有治疗作用。研究者用其他两种肿瘤——乳腺癌和黑色素含量较低的另一种黑色素瘤，制作了裂解液，开展了同样的动物实验。贴片中研究者添加了黑色素来吸收光能，实验结果与之前的黑色素瘤实验一致，贴片+近红外照射达到非常好的效果。研究者指出，虽然还是非常早期的实验结果，但令人振奋，下一步是开展大量的动物实验来验证这种技术的有效性和安全性。

研究者顾臻长期致力于智能递药体系的创新研发，近几年凭借微针贴片技术陆续发表了多篇重要的研究成果，包括智能胰岛素贴片技术入选2015年《科学》杂志十大科技图片，受到学界关注。他正将技术成功用到肿瘤免疫疗法技术的开发。去年3月发表于《Nano Letters》杂志的研究中，研究者发明可以递送PD-1抗体的贴片技术，将PD-1抗体与葡萄糖氧化酶一起装入纳米颗粒中，将纳米颗粒装到贴片的微针上。使用时，血液进入微针内，血中葡萄糖在葡萄糖氧化酶作用下产生酸，分解纳米颗粒，将PD-1抗体释放到肿瘤中。

研究者在黑色素瘤小鼠模型中对该技术进行了验证，40天后，40%微针贴片小鼠存活下来，无残留黑色素瘤，而对照小鼠存活率为0。研究者还将纳米颗粒中同时添加了另一种免疫疗法药物，CTLA-4抗体，微针贴片治疗40天后，70%的小鼠存活，且未检测到黑色素瘤“余孽”。

PD-1抗体等免疫检查点抑制剂是当前研究非常热门的肿瘤免疫疗法，已有多种药物多种适应证陆续获批上市，PD-1抗体等免疫疗法治疗也同时面临诸多挑战，如抗体注射到血液中，很难有效靶向肿瘤部位，过量抗体会引起免疫相关不良反应。这种微针呈递PD-1抗体的贴片，可实现皮肤肿瘤局部持续的定位药物释放，可在较低剂量下达到理想治疗效果，降低免疫相关不良反应发生风险。

(编译 王楠)