英国纽卡斯尔大学Moorman等对UKALL2003试验数据分析显示，儿童急性淋巴细胞白血病(ALL)复发风险与不同遗传亚型微小残留病(MRD)的动力学情况相关。疾病水平每下降一个数量级(对数值)，风险下降20%(HR=0.80，95%CI 0.77~0.83;P<0.001)。研究者认为，不考虑基因亚型，仅使用单一阈值将患者分配至一个MRD风险组，将使儿童ALL危险分层的预测准确性大大降低。(J Clin Oncol. 2017年11月13日在线版)

研究详情

研究者表示：结合了基因亚型特异性的MRD值使风险群体分层更为精确;未来的风险算法应当将遗传学与MRD相结合，以准确辨别最低与最高复发风险。

研究显示，对于MRD值为0.01%~<0.1%的患者，遗传学风险为低危、中危及高危患者的复发风险分别为12%、18%和40%，无事件生存期(EFS)及总生存期(OS)中也可观察到相似的差异。对于MRD值为0.01%~<0.1%的遗传学风险为低危的患者，5年EFS率及OS率分别为92%和96%，遗传学风险为高危组患者的则分别为73%和73%。

这项分析入组2678例患者，在诱导结束时评估MRD，并将其作为一个连续性变量。高风险复发包括所有的早期复发(诊断后<18个月)，急性T淋巴细胞白血病(T-ALL)骨髓(BM)复发和在B细胞前体ALL中的早期孤立骨髓复发。所有其他的复发均被归为标准风险。

研究者指出，将MRD作为一项连续变量进行检测，强调了MRD水平与结局的关系是连续的，而使用单一阈值将患者分层的做法过于简单化。此外，结合遗传学指标有助于对这一相关性的解释，仅应用MRD单一指标不足以准确分层。

此外，MRD值高于或低于其参考值范围的患者被排除分析。因为MRD≥5%的患者有极差的预后，5年EFS率为42%，且无论遗传学指标的影响。这些患者应考虑接受强化治疗或新型疗法。而MRD反应率阴性的患者具有良好的结局，5年EFS率为95%，是减毒治疗的潜在人群。

值得注意的是，当无法检测到MRD的患者复发时，其通常是可接受挽救治疗的。其疾病可能通过数周而非数年的治疗而被治愈治，但该假设需要使用超灵敏的MRD检测法予以验证。与以往研究相一致的结论为：骨髓MRD反应不能预测孤立的中枢神经系统(CNS)疾病复发。

研究评述

Moorman介绍：在每个遗传学风险组中，尽管复发风险与MRD水平成正比，但绝对复发率与特定MRD值相关，或与因遗传学亚型显著不同而分类的类别相关。诊断时，将MRD值与遗传风险相结合有助于鉴别出复发风险高且适宜二线挽救治疗的那一小部分患者群。虽然这部分群体仅占8%，但其高风险复发率高达48%，即便对初始治疗有好的遗传学反应和(或)有好的MRD反应。目前的治疗方案并未考虑遗传学异常的出现，仅使用单一MRD阈值将患者归为不同风险组。

该研究的数据显示，MRD必须在遗传学的背景下进行解释，以最大限度地发挥其效用。在不同遗传学亚型中，不同的MRD阈值将使患者亚群的定义更灵活。研究者们预测，其结果一旦被验证，亚型特异性MRD阈值将改进目前的风险算法模型，更有利于分配治疗方案。

有评论者表示，这项研究提出的见解为更精确地使用MRD(即超越单一阈值)提供了范例。这是一项重要的研究，为临床危险因素、肿瘤遗传学及MRD之间复杂的相互作用提供了新的见解，将MRD与复发风险与结局密切关联。

问题是如何识别初始治疗后治愈率高的患者，以及如何改善复发风险高的患者的EFS和OS。免疫球蛋白重链基因(IGH)的高通量测序已使检测低至0.0001%的白血病细胞成为可能。乐观地说，这可能允许医生们识别出复发风险为1%~2%的超低危风险组。

(编译 律琦 审校 王化泉)