英国St Bartholomew医院Thomas Powles等报告的IMvigor211研究显示，在铂类为主方案一线治疗失败的晚期尿路上皮癌患者中，肿瘤浸润免疫细胞PD-L1高表达(IC 2/3)的患者，接受Atezolizumab较传统化疗方案并未显著延长总生存期，但Atezolizumab的安全性和耐受性更好。在意向性分析集中，Atezolizumab治疗组患者的耐受性良好，缓解持续时间与之前的Ⅱ期临床研究相当。(Lancet. 2017年12月18日在线版)

研究详情

IMvigor211研究为多中心、开放、随机、Ⅲ期研究，2015年1月13日至2016年2月15日期间，自欧洲、北美和亚太地区217家医疗中心入组931例含铂化疗后疾病进展的转移性尿路上皮癌成人患者，按照1︰1的比例随机给予Atezolizumab 1200 mg或医生选择的化疗方案(长春氟宁320 mg/m2、紫杉醇175 mg/m2或多西他赛75 mg/m2)。

依据肿瘤浸润免疫细胞PD-L1表达百分比(表达<1%者为IC 0，1%~<5%者为IC 1，≥5%者为IC 2/3)，化疗药物选择(长春氟宁、紫杉类)，肝转移(有、无)，预后因素个数(0个、1个、2个、3个)分层。

结果显示，Atezolizumab组患者467例，化疗组464例。意向治疗人群中位随访17.3个月，接受atezolizumab治疗的467例患者死亡324例，接受化疗的464例患者死亡350例。

在234例IC 2/3患者中，Atezolizumab组有116例，化疗组有118例，两组患者的中位总生存期分别为11.1个月和10.6个月，并无显著性差异(HR=0.87，95%CI 0.63~1.21,P=0.41)，从而限制了进一步的统计分析。Atezolizumab组和化疗组患者的客观缓解率相当，分别为23%(26/113例)和22%(25/116例);中位的缓解持续时间分别为15.9个月和8.3个月(HR=0.57)。

在意向治疗分析中，Atezolizumab组患者(20%，91/459)较化疗组患者(43%，189/443)经历较少的3~4级治疗相关不良事件，以及较少的因药物不良反应而停止治疗的事件(7% vs 18%)。

研究评述

有述评专家指出，Atezolizumab是首个被批准用于晚期膀胱尿路上皮癌二线治疗的PD-L1单抗药物，其关键注册信息来自IMvigor210研究(单臂Ⅱ期临床研究)。IMvigor210研究结果显示，全组ORR达15%,肿瘤浸润性免疫细胞PD-L1表达阳性患者的ORR为18%，其中强阳性(IC2/3)患者达到了27%。基于这项发现，后续开展了Atezolizumab与常规化疗对照用于膀胱尿路上皮癌铂类治疗失败后的Ⅲ期临床研究IMvigor211研究，主要研究终点是基于PD-L1表达强阳性(IC2/3)患者的OS。尽管数据显示，对于免疫治疗人们需要依据肿瘤生物学行为进一步精准选择获益优势人群，但该研究结果似弱化了免疫治疗在一线铂类为主化疗方案失败后患者中的治疗作用。

虽然亚组分析显示，PD-L1表达强阳性患者，接受Atezolizumab治疗的ORR高于整体意向人群，但PD-L1表达强阳性患者中接受常规化疗者的ORR也高于整体意向人群。这也意味着，PD-L1阳性表达并不能作为膀胱尿路上皮癌选择二线Atezolizumab免疫治疗的依据。这与已公布结果的II、III期临床研究和PD-L1高表达是免疫抑制剂良好的选择靶标的这一研究结论不符。可能因为研究设计方案中IC2/3组的OS并未达到显著性差异，对免疫治疗敏感患者太少，从而限制了进一步统计学分析。OS和PFS临床终点可能低估免疫治疗疗效，其他终点需要进一步研究，至少需区分出免疫治疗敏感患者。

虽然keynote-045研究证实晚期膀胱癌二线治疗，Pembrolizumab单抗较常规化疗有显著生存优势，IMvigor211研究也发现在整体意向治疗人群中免疫治疗较常规化疗有生存优势，但免疫治疗获得的中位PFS时间短，仅部分治疗有效的患者生存获益明显。在IMvigor211研究中，PD-L1阳性患者接受常规化疗的疗效与免疫治疗类似。因此，常规化疗依然可作为部分患者二线选择，而选择合适的患者接受免疫治疗显得尤其重要。除了疾病特征，肿瘤突变负荷和生物标志物研究也是目前探索方向。

IMvigor211研究公布了其探索生物标志物的结果，特别是在突变负荷的检测方面，发现高肿瘤突变负荷的患者接受免疫治疗获得的生存改善时间显著优于常规化疗(11.3个月对8.3个月，HR=0.68)，而低突变负荷患者的OS在两个治疗组中类似。如果将PD-L1表达与肿瘤突变负荷结合起来可以发现，PD-L1强阳性的高突变负荷患者接受免疫治疗的OS改善显著要优于常规化疗(17.8个月对10.6个月，HR=0.50)，这意味着这部分人群免疫治疗获益显著。

虽然IMvigor211研究并未获得阳性结果，但对于晚期膀胱癌的二线治疗，免疫治疗仍然是重要选择。目前美国食品与药物管理局(FDA)批准了Atezolizumab、Nivolumab、Durvalumab、Pembrolizumab以及Avelumab等五种PD-1/PD-L1单抗用于晚期膀胱尿路上皮癌的二线治疗，但如何筛选适合免疫治疗人群，成为临床重要议题。

该研究结果和KEYNOTE-045临床研究结果一致，但是对免疫治疗敏感的患者比例太小，这也进一步影响研究的结果，以至于没有达到总生存期的显著获益。这表明，对于尿路上皮癌患者，总生存期和无进展生存期这类的临床终点可能低估了免疫治疗的疗效。因此，其他的临床终点需要被进一步研究，至少需要区分出对免疫治疗高度敏感的患者。

这项研究的结果和之前一项Ⅲ期临床研究类似，高表达PD-L1患者的预后并不差于较低表达患者。另外，这两项临床研究采用不同的PD-L1检测技术，但这不太可能影响得出相互矛盾的结果。因此，PD-L1表达的预后作用暂时仍不明确。

进一步观察这项研究化疗组患者的临床预后是非常有意义的，特别在接受长春氟宁的患者中，较既往临床研究获得更好的预后。该研究没有分析在免疫治疗后接受化疗患者的临床结果，但这类患者值得被进一步研究。事实上，多达1/4的患者接受后续治疗，只有6%的患者在化疗失败后结受了免疫治疗。考虑到PD-L1抑制剂的机制，有可能高表达PD-L1的患者对接下来的化疗方案敏感。紫杉醇类和长春氟宁导致肿瘤坏死并释放抗原，在预先经免疫治疗激活的免疫系统下，可能进一步提高疗效并获得生存获益。

(编译 刘泽赋 审校 周芳坚)