新的口服抗血管生成抑制剂Nintedanib有望面市，目前该药已在欧盟获批，申请已提交美国FDA。这些审批是基于名为LUME-Lung-1的临床研究结果(Lancet Oncology. 2014;15:143-155)

该研究在会上进行了壁报展示及讨论(摘要号97PD)，研究入组1314例经治ⅢB/Ⅳ期或复发非小细胞肺癌患者，患者此前接受过多西他赛作为二线治疗。结果显示，联合Nintedanib可显著改善患者的无进展生存期(3.4个月 vs. 2.7个月，HR=0.79，P=0.0019)，总生存改善未达显著性(10.1个月 vs. 9.1个月，P=0.27)。

不过在两个患者亚组中，生存差异有显著性。腺癌患者亚组中生存差异显著(12.6个月 vs. 10.3个月，HR=0.83，P=0.0359)，在腺癌且肿瘤生长较快患者中亦是如此(10.9个月 vs. 7.9个月，HR=0.75，P=0.0073)。研究者认为，腺癌可作为筛选这一治疗获益优势人群的指标。目前为止，还没有可为二线化疗失败患者带来生存改善的靶向药物。欧盟批准的适应证中，Nintedanib是用于腺癌患者的。

但有的学者并不为这些研究数据所动，美国Dana Farber癌症中心Pasi Janne教授指出，该研究中无进展生存的改善仅为0.7个月，也就是3周，这一改善可能在统计学上是有意义的，但并无临床意义。且在意向治疗人群中，总生存的改善并无显著性，只在患者亚组中差异有显著性。他怀疑Nintedanib有可能不会获批，此前也有口服抗血管生成抑制剂在肺癌中被探讨，但都失败了，包括凡德他尼、舒尼替尼和索拉非尼等。因为临床研究中两组均接受化疗，因此除非试验性药物获益非常显著，不然很难看到明显改善。没有生物标志物的情况下，探索口服血管生成抑制剂联合化疗的疗效并不科学。抗血管生成研究领域亟需生物标志物已喊了有几年了，但一直没找到合适的，没有标志物的情况下探索这一治疗策略是否值得有待商榷。

耶鲁癌症中心Roy Herbst教授也同意这一观点，他指出有了生物标志物，开展临床研究和临床上用这类药物才更有信心。Nintedanib的这些研究数据与当年凡德他尼的十分类似，而凡德他尼的研究当年就是Herbst教授主导的，虽然当时致力于探寻有意义的转归数据，但最终凡德他尼的研究数据未提交审批。目前Nintedanib的无进展生存改善虽然很轻微，也达到了研究终点，虽然是在预设的亚组患者中。这也提示如果有了生物标志物，能将药物有效率进一步提高，将HR降到7以下就更好了。在当前的患者个体化治疗时代，生物标志物对筛选获益优势人群，减少对无效患者的不良反应影响，是非常关键的。

研究者报告，Nintedanib的不良反应是可控制的，常见不良反应包括腹泻、一过性的肝酶升高。出血事件的发生率较低，未出现严重的肺出血，高血压发生率也较低。貌似Nintedanib的不良反应要低于贝伐珠单抗，而贝伐珠单抗是目前唯一获批用于肺癌一线治疗的抗血管生成抑制剂药物。研究者认为Nintedanib治疗的出血隐忧较小，尤其是鳞癌患者，贝伐珠单抗禁用于鳞癌患者，因为有较高的出血风险。

Nintedanib的第二项临床研究(名为LUME-Lung 2)近期因中期分析结果(研究者回顾分析)显示无效而提前终止，Nintedanib联合培美曲塞组和培美曲塞单药组之间无显著研究终点差异。不过后续的独立评审委员会分析显示，中位无进展生存Nintedanib组还是有显著优势(4.4个月 vs. 3.6个月，P=0.0435)。LUME-Lung 2研究结果在去年的美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上进行了壁报报告。

(编译 程强)