无EGFR突变者最好接受化疗

对于有表皮生长因子受体(EGFR)基因突变的非小细胞肺癌(NSCLC)患者，接受EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)药物厄洛替尼等是标准治疗，可较化疗为患者带来更好的转归。EGFR野生型患者，情况似乎并非反之亦然。

韩国研究者Lee等报告的一项Meta分析显示，化疗可能是这部分患者更好的治疗选择。研究者指出，这是第一项探讨这一问题的Meta分析。研究者纳入11项随机临床研究资料，共1605例EGFR野生型NSCLC患者。(JAMA.2014;311:1430-1437)

汇总分析显示，EGFR野生型患者中，化疗组无进展生存显著优于接受EGFR TKI治疗组(HR=1.41,95%CI 1.10~1.81)，化疗组和EGFR TKI组中位无进展生存期分别为6.4个月和1.9个月，缓解率分别为16.8%和7.2%。不过两组的总生存无显著差异，研究者认为这可能是因为较高的交叉治疗率。

研究者认为，这些结果提示，对于EGFR野生型NSCLC患者，化疗是优于EGFR TKI的治疗选择。不过这一推荐不应该是定论，因为这些比较不是基于随机试验结果，毒性反应也未进行评估。实际上，选择治疗时需要将毒性反应考虑在内，尤其是对于那些体能状态较差患者，EGFR TKI是有优于化疗的毒性反应谱的。

中国香港中文大学Tony Mok(莫树锦)教授述评：

这是一项不错的分析研究，显示了化疗的无进展生存优势，但可能也仅如此而已。如果这一Meta分析能将一线治疗的临床研究与二线治疗的临床研究区分开来，那么其分析结果对临床医生可能更有用。

即使没有这一Meta分析结果，正常的临床医生也不会对已知EGFR基因野生型患者以一线EGFR TKI治疗。IPASS研究和FIRST-SIGNAL研究结果已明确显示了化疗对EGFR野生型患者的优势。过去十年里，这些有力的研究证据是支持治疗前进行EGFR突变检测和一线治疗的个体化治疗。

这一Meta分析的价值是比较了化疗单药和EGFR TKI药物二线或三线治疗的疗效。过去两年，TAILOR研究、DELTA研究、CTONG-0806研究的结果，使得我们逐渐接受EGFR野生型NSCLC患者二线/三线治疗选择化疗单药较EGFR TKI药物的优势。研究者对这些研究数据进行了引用，研究者认为当前临床实践指南已不支持对EGFR基因野生型患者给予EGFR TKI治疗。不过二线治疗时这些药物的应用不十分明确，因临床研究得到不一致的结果。

Mok教授解释道，EGFR TKI药物对EGFR野生型NSCLC患者有获益，这来自于对早期未经选择患者中开展的临床研究的数据的回顾性分析。一个例子是对BR-21研究患者肿瘤标本回顾性分析，分析显示部分EGFR野生型患者接受厄洛替尼治疗与安慰剂相比有临界显著获益(HR=0.74，P=0.09，Zhu et al, J Clin Oncol.2008;26:4268)。

然而，后续的分析了这些药物二线治疗的临床研究得到不一致的结果，两项大样本研究INTEREST研究和TITAN研究未显示对EGFR野生型患者化疗有更好的疗效，然而最近报道的三项研究(TAILOR研究、DELTA研究和CTONG-0806研究)显示，EGFR野生型患者中，化疗患者较接受EGFR TKI治疗患者无进展生存有显著改善。

Lee等认为，早期临床研究和近期临床研究结果的不一致可能与EGFR突变检测方法不同有关，早期的检测可能将部分EGFR基因突变患者错划分成野生型患者了。对这些研究的亚组汇总分析显示，二线及以上治疗患者中，化疗患者较EGFR TKI治疗患者有显著更长的无进展生存期。

Mok教授指出，6项研究中991例二线及二线以上治疗患者的亚组分析显示，化疗患者无进展生存较EGFR TKI治疗患者HR为1.34(95%CI 1.09~1.65，P=0.048)。这为目前的EGFR野生型患者接受化疗药物单药二线治疗提供了佐证。不过是否野生型患者应接受EGFR TKI作为三线或四线治疗仍有争论。

(编译 崔荣祥)