美国杜克大学研究者发现的突破性病毒疗法，可显著延长胶质母细胞瘤患者生存，可使本来3年生存率只有4%的患者提高到21%。(N Engl J Med. 2018 年6月26日在线版 doi: 10.1056/NEJMoa1716435)

患者接受经过改造的脊髓灰质炎病毒，这种改造后的病毒可针对表达CD155的肿瘤细胞，选择性地入侵并进行复制，最终导致肿瘤细胞裂解。CD155在胶质母细胞瘤中高度表达，研究者期待这一病毒能有效地对其进行攻击。

完成病毒设计后，研究者开始在临床试验中测试这种病毒的潜力，Ⅰ期临床试验中，共61例患者接受了该病毒疗法治疗，在头部放置导管，病毒经由导管直接进入大脑，发挥杀伤肿瘤的作用。

最初，治疗效果并不乐观，治疗组中位生存时间为12.5个月，与11.3个月的历史数据相差无几。进一步分析发现了病毒疗法的治疗潜力，2年时间节点上，治疗组生存率为21%，比历史数据(14%)高很多，到了3年这个时间节点，治疗组生存率21%，历史数据仅为4%。

研究者指出，该疗法像很多免疫疗法一样，一些患者并不会获得缓解，但一旦患者出现缓解，就能生存很长时间。在2014年第一例接受该疗法治疗的患者，肿瘤彻底消失，该疗法在电视上的报道让全美知道了这种疗法。2016年接受该疗法的23例患者中，15例患者仍生存，且20%的患者生存超过3年。基于这些积极成果，美国FDA同年授予它突破性疗法认定，加速其研发进程。

研究者计划在Ⅱ期临床试验中，将该疗法与现有化疗组合，探讨该疗法在复发性胶质母细胞瘤患者中的疗效，目前已经开始入组。已接受过该疗法治疗的患者，有些疾病已得到控制，第一例接受治疗的患者几年前还是生存无望生命走到尽头的20岁女大学生Stephanie Hopper，现在已完成学业，如愿成为一名护士，步入婚姻殿堂。

虽然临床Ⅰ期试验一般只是验证安全性，但PVSRIPO病毒表现超出预期。接受治疗的患者中，21%生存时间超过3年，最早接受治疗的2例患者甚至生存期接近6年，而以往同类患者的3年生存率只有4%，病毒疗法将患者的生存率提高了四倍。

到本次试验数据截止时，8例接受病毒疗法治疗的患者仍疾病稳定，2例患者脑内已检测不到肿瘤。安全性方面，PVSRIPO也表现出色，69%的患者只出现了轻微不良反应，主要为头痛、抽搐、轻偏瘫等神经系统症状，即使大剂量治疗，也只有19%的患者出现严重不良反应。研究者都表示，这种长期生存在以前胶质母细胞瘤患者中根本见不到。2016年，因试验的良好中期数据，美国FDA已授予PVSRIPO突破性疗法资格认定。不过，也有研究者对该疗法持谨慎态度，毕竟PVSRIPO对很多患者无效。

最常见也最致命的脑部恶性肿瘤胶质母细胞瘤，患者5年生存率只有5.1%，手术、化疗、放疗效果均不佳，免疫检查点抑制剂也铩羽而归，因为在肿瘤周围能被发动起来杀伤肿瘤细胞的T细胞不多，抑制免疫功能的细胞和物质倒不少。有人将胶质母细胞瘤比作免疫疗法的充满敌意的沙漠地带，免疫疗法在这片沙漠面前也退避三舍。

之前有过CAR-T疗法的尝试，既然肿瘤周围T细胞不够，那直接注射T细胞能否有效，2016年《新英格兰医学杂志》报告过1例CAR-T治疗胶质母细胞瘤的成功案例。溶瘤病毒治疗有一定优势，病毒注射到人体内，可激活T细胞主导的免疫反应，杀伤肿瘤细胞。当然也不是随便一种病毒就能担当重任，各种溶瘤病毒针对的肿瘤类型不同，治疗脑部肿瘤还必须考虑毒性和副作用等。

研究者锁定了脊髓灰质炎病毒，脊髓灰质炎病毒能杀伤神经元，导致小儿麻痹，但也恰恰是基于这种机制，使其可反手用于胶质母细胞瘤的治疗上，胶质母细胞瘤表面存在大量的CD155抗原，正是脊髓灰质炎病毒杀伤神经元时的靶标。

除了靶标，要让病毒可攻击肿瘤细胞，还要改变一种名为IRES的元件，IRES决定着病毒感染的细胞类别，脊髓灰质炎病毒的IRES只能针对神经细胞。借助基因工程技术，研究者将鼻病毒(rhinovirus)2型的IRES元件装到脊髓灰质炎病毒上，从而制成PVSRIPO重组病毒。

PVSRIPO重组病毒不仅能溶解肿瘤细胞释放抗原，激活免疫应答，还能主动感染树突细胞和巨噬细胞等免疫细胞，激活它们释放干扰素，形成双重的免疫激活能力。

(编译 王娜)