美国MD Anderson癌症中心的研究者报告的临床研究显示，联合免疫治疗可使超过半数的无症状脑转移黑色素瘤患者肿瘤缩小。Ipilimumab和Nivolumab联合治疗可带来57%的临床获益率。(N Engl J Med. 201, 379: 722-730. doi: 10.1056/NEJMoa1805453)

该单臂研究中，94例患者接受了Ipilimumab和Nivolumab联合治疗，最短随访9个月，中位随访14个月，24例患者获得完全缓解，28例获得部分缓解，2例疾病稳定。

Ⅳ期黑色素瘤的治疗近年来有很大改观，发生脑转移患者的预后最差，治疗上还有很大需求。该研究无疑振奋人心。这项足以改变临床实践的研究证实，脑转移患者可以一开始就接受免疫疗法，同时治疗颅内病灶和颅外病灶，为转移性黑色素瘤患者带来新的希望。

约40%的Ⅳ期黑色素瘤患者诊断时就有脑转移，75%的患者最终发生脑转移，以往脑转移患者基本被贴上不可治标签被排除在新药临床试验之外，脑转移患者中位总生存期仅有4~5个月。

该研究中，9个月时，59.5%的脑转移患者疾病无进展。这么长时间没有进展很可观了，以往脑转移者1年总生存率不到20%，该研究中接受两种免疫治疗药物的患者1年总生存率达82%。

研究者认为，该研究结果足以改变当前的临床实践，当前标准治疗对于较少数目脑转移的患者给予手术和靶向放疗，对于广泛病灶患者给予全脑放疗。立体定向放疗对于较小病灶转移比较有效，免疫治疗开始前可以给予，放疗后到开始免疫治疗前需等待4周。往往之前的转移灶消灭了，在等待的这4周里又有别的病灶出现，推迟全身治疗。

该研究显示，不需要放疗，可以一开始就免疫治疗，所有患者可以一开始就给予免疫治疗，带来脑转移灶和颅外病灶的消退。

颅外病灶方面，研究患者中56.4%的患者颅外肿瘤缩小或保持稳定，9个月无进展生存率为56.6%，中位无进展生存期和总生存期均未达到。

研究入组患者脑转移灶未治疗前也未引起神经系统症状，如思维、视觉或记忆损伤。于是研究者又增加了20例有神经系统症状的患者，结果还比较初步尚未公布。

以往脑转移患者被排除在新药临床试验之外，是由于血脑屏障阻止药物进入颅内肿瘤病灶。而免疫疗法武装的是T细胞，而不是直接作用于肿瘤，免疫细胞是可以穿过这道屏障的。而免疫疗法有对其免疫相关不良反应的担忧，研究者在开始该试验之前也担心免疫疗法会引起脑组织的炎症和水肿，于是研究期间进行了密切监测。

最后，只有5%的患者发生了脑组织水肿，34%的患者发生某种中枢神经系统不良反应，头痛最常见，21%的患者发生。34例患者中7例不良反应严重，3例头痛，2例脑水肿，1例脑出血，1例昏厥。总体不良反应谱与无脑转移患者一致。

以往小样本研究显示，Ipilimumab和Nivolumab单药在脑转移者中有20%左右的缓解率，小样本澳大利亚研究显示，两种药物联合治疗缓解率达46%。MD Anderson癌症中心此前开展的临床研究显示，联合靶向药物治疗可带来较高的缓解率，但不持久，患者中位无进展生存期为5.8个月。

(编译 冯如 杨洋)