美国MD Anderson癌症中心研究者报告的Ⅱ期临床研究显示，高危Ⅲ期黑色素瘤患者，术前免疫检查点抑制剂治疗(新辅助治疗)带来较高的缓解率，半数可在手术时病灶消失，不过由于较高的不良反应研究提前终止。(Nat Med. 2018年10月8日在线版. doi: 10.1038/s41591-018-0197-1)

患者接受Nivolumab治疗或Nivolumab联合Ipilimumab联合新辅助治疗，所有患者术后接受Nivolumab治疗。

联合治疗组，8/11例(73%)患者肿瘤缩小，5例(45%)患者手术时肿瘤消失(病理完全缓解)。73%的患者发生3级不良反应，64%的患者延迟治疗，有些患者推迟手术，未发生4级不良反应。

该研究中，免疫疗法单药带来的缓解率不高，疾病进展组有2例患者未能接受手术。免疫疗法联合治疗更有效，不过代价是显著增加的毒性反应。该研究提示，这一治疗策略还需要优化。

所有获得病理完全缓解的患者均未出现疾病复发，联合组24个月总生存率100%，Nivolumab组为75%。新辅助治疗有一个好处就是术后有对肿瘤治疗反应的评估，预测哪些患者可能有持续缓解。也提供了肿瘤组织样本，用以探讨为何某些肿瘤对治疗没反应，指导进一步的治疗。

免疫检查点抑制剂对转移性黑色素瘤有效，减少Ⅲ期黑色素瘤患者术后复发风险。临床前模型实验显示，术前给予这些药物治疗疗效优于术后给予。

基于目前的研究结果，研究者重新进行了试验设计，探讨Nivolumab联合Relatimab(一种LAG3免疫检查点抑制剂)治疗疗效，这一组合被认为比Nivolumab单药更有效，不良反应方面优于CTLA-4和PD-1抑制剂组合。

术前新辅助治疗提供了理想的研究疗效标志物、耐药机制和常用药物不同组合疗效的机会。研究者对疗效标志物进行了分析探讨，对活检标本和不同时间点的血液样本进行了分析后发现：基线肿瘤组织淋巴细胞浸润和总体突变负荷与治疗反应相关;与基线活检标本相比，治疗开始后较早期活检标本更适用于疗效预测;用空间测序技术进行分子水平分析，可鉴定出多种疗效相关免疫标志物;T细胞受体测序可判定对PD-1抑制剂治疗及联合药物治疗有效与无效患者不同的模式，对单药治疗有效患者有已存在的受抑制的T细胞库，治疗期间进一步扩大，而联合治疗T细胞库改变更多样。新辅助治疗患者外周血的肿瘤T细胞受体数目多于术后辅助免疫治疗，提示新辅助治疗用药可能优于辅助治疗用药。

(编译 王楠)