一种靶向巨噬细胞和固有免疫(非特异性免疫)的新免疫治疗方法对复发或难治非霍奇金淋巴瘤有一定疗效，因此开辟了巨噬细胞检查点阻断法治疗其他实体肿瘤的新途径。这一新治疗方法使用试验用单克隆抗体Hu5F9-G4(5F9)，该抗体靶向CD47，与抗CD20单抗(利妥昔单抗)联合应用。(N Engl J Med. 2018; 379: 1711-1721. doi: 10.1056/NEJMoa1807315)

研究详情

5F9是一个抗CD47抗体，可以抑制一个关键的巨噬细胞检查点，促进巨噬细胞摧毁淋巴瘤细胞。研究者进一步详细制定了该药与肿瘤靶向抗体(如利妥昔单抗)联合方案，能协同强化吞噬信号，促进吞噬作用以杀伤肿瘤细胞。在既往中位治疗线数为4的复发难治非霍奇金淋巴瘤患者中，该联合方案的总缓解率(ORR)达到50%，完全缓解率(CR)率达36%。

在这项Ⅰb期研究中，共纳入22例非霍奇金淋巴瘤患者(弥漫大B淋巴瘤15例，滤泡淋巴瘤7例)，分为3个剂量组，患者首剂5F9的静脉注射剂量为1 mg/kg，随后分为10mg/kg、20mg/kg或30mg/kg每周一次维持治疗。利妥昔单抗为375 mg/m2每周一次静脉注射，2个周期后改为每月一次，连续4次。

患者中位年龄59岁，4例(18%)曾接受自体造血干细胞移植，21例(95%)患者肿瘤对以往利妥昔单抗耐药，弥漫大B细胞淋巴瘤患者具有多种不同分子学表型。

该联合方案治疗弥漫大B细胞淋巴瘤的ORR为40%，CR率为33%;治疗滤泡淋巴瘤的ORR为71%，CR率为43%。

达到缓解的中位时间为1.7个月，弥漫大B细胞淋巴瘤中位随访6.2个月、滤泡淋巴瘤中位随访8.1个月后，中位缓解持续时间均尚未达到。

不良事件大多1~2级，常见不良反应包括寒战(41%)、头痛(41%)、贫血(41%)、输注相关反应(36%)，研究者报告大多数不良反应发生在早期，未见到长期不良反应。

3组患者中发生剂量限制性毒性3例，分别为3级肺栓塞、4级中性粒细胞减少症、3级血小板减少性紫癜，剂量限制性毒性发生率15%，远远低于最大耐受剂量规定的上限33%。因此在随后Ⅱ期研究中推荐的5F9维持剂量将是30 mg/kg。

贫血是可预见的CD47阻断靶点相关药动学作用，为缓解这一不良事件，5F9设定首次剂量为1 mg/kg，以清除衰老红细胞(具有前吞噬信号)和多余的年轻细胞(缺乏前吞噬信号)。

巨噬细胞检查点是如何发挥作用的?

CD47是一个预后不良的标志，肿瘤CD47过表达可以帮助肿瘤细胞逃避巨噬细胞和其他吞噬细胞的吞噬。CD47与其配体(巨噬细胞上表达的信号调节蛋白α)相互作用，从而达到逃避吞噬的目的;5F9正是通过阻断这一相互作用，选择性诱导吞噬肿瘤细胞。

目前靶向T细胞检查点阻断是一种适应性免疫反应，其发挥作用的基础是遗传学不稳定;而巨噬细胞检查点阻断不需要识别肿瘤细胞新生抗原，两种方法相互补充且可以协同应用。

在这项研究中见到的疗效不能仅归功于利妥昔单抗，因为利妥昔单抗单药作为解救治疗的有效率仅10%~15%;而本研究中95%的患者对利妥昔单抗耐药，仅在接受与5F9的联合治疗时才恢复对利妥昔单抗的敏感性。利妥昔单抗联合5F9产生了固有免疫应答和适应性免疫应答的协同作用。

新疗法能否扩展到其他实体瘤治疗领域?

Advani等认为，5F9联合利妥昔单抗的安全性、使用方便性、迅速有效性为伴有合并症的快速进展淋巴瘤更大规模长期研究创造了条件。在这些以往接受了大量治疗的利妥昔单抗耐药的弥漫大B细胞淋巴瘤或滤泡淋巴瘤患者中，现在不使用化疗也能观察到确定的抗肿瘤活性。

意大利Humanitas大学的Mantovani和美国Dana-Farber癌症研究所的Longo指出：Advani等报告的结果具有重大意义，其意义不仅局限于临床研究的价值，更重要的是拓宽了癌症免疫治疗的应用。如果该研究结果获得确认并进一步延伸，就可开辟出一条巨噬细胞检查点阻断的新的免疫治疗途径。

评论者表示：建议将巨噬细胞检查点阻断疗法扩展到其他实体肿瘤的治疗。抗体依赖细胞介导的细胞毒作用在曲妥珠单抗治疗乳腺癌活性中发挥着重要作用，胰腺导管腺癌的肿瘤干细胞高度表达CD47，并且CD47治疗已在小鼠肿瘤模型获得成功。

肿瘤相关巨噬细胞浸润在许多类型肿瘤都具有预后不良意义，评估巨噬细胞浸润程度是否可以作为巨噬细胞检查点阻断疗效预测指标将非常重要。

(编译 仇鑫 审校 常乃柏)

北京医院 常乃柏教授述评：

以上两篇文摘均涉及肿瘤免疫治疗。

近一世纪以来对抗肿瘤的免疫治疗主要集中在根据已知的免疫机制，开发各种免疫治疗提高免疫激活机制来杀伤肿瘤细胞，效果并不理想。

肿瘤细胞不仅能够靠生长优势对抗免疫系统，并且可以积极采用各种策略来逃避免疫系统。在这两篇研究报告中，异基因造血干细胞移植后AML细胞可以通过下调Ⅱ型MHC表达逃避GVL的杀伤，实体瘤细胞可以通过表达CD47逃避巨噬细胞的吞噬。

目前，免疫治疗主要包括被动免疫疗法如抗体靶向疗法、过继免疫细胞、以及基因工程T细胞(CAR-T)，和主动免疫疗法如增强APC抗原摄取和递呈(肿瘤疫苗、树突细胞疫苗、α-干扰素、TLR激动剂等)、活化扩增naïve T细胞(PD-1、CTLA-4)、以及瘤苗等。而巨噬细胞检查点的提出为肿瘤免疫治疗开辟了一个新途径，巨噬细胞检查点阻断不仅仅在淋巴瘤和其他实体瘤有价值，在白血病、骨髓瘤中也可能存在CD47过表达的问题，从某种意义上讲巨噬细胞检查点阻断开拓了肿瘤免疫治疗的一个新领域。