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ASCO发布肿瘤进展年度报告

发表时间:2019-02-20
作者:崔进诚

    日前,美国临床肿瘤学会(ASCO)发布第14版ASCO肿瘤进展年度报告,盘点了过去一年肿瘤领域最具变革性的研究,并指出了未来研究的重点方向。罕见肿瘤的治疗进展当选为2018年肿瘤界最显著进展。(J Clin Oncol. 2019年1月31日在线版doi: 10.1200/JCO.18.02037)

    自1992年以来,所有类型肿瘤总发病率和死亡率近25年持续下降,预计肿瘤患者5年或更长时间生存人数到2026年将增加31%,不到10年时间里生存者增加400多万。ASCO主席Monica M. Bertagnolli指出,对于很多肿瘤患者,高质量肿瘤治疗和临床试验是遥不可及的,要使得肿瘤患者获得最佳治疗和参与临床试验的机会,我们还有很多工作要做。

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    一、年度最佳进展:罕见肿瘤治疗

    在美国,每年新发癌症中约20%为罕见癌症。多年来,这方面的研究都落后于常见癌种,但近一年有5项研究的卓越成果带来了重要进展。

    罕见肿瘤的定义和发病率在全球范围有所不同,由于临床表现和生物学巨大差异,罕见肿瘤治疗方案的可用性和有效性存在较大差异,入组罕见肿瘤患者新疗法临床试验通常需要更长时间,此前罕见肿瘤进展常落后于常见肿瘤,不过去年5项研究为罕见肿瘤领域进展,使得2018年成为罕见肿瘤进展非常显著的年份。

    1.甲状腺未分化癌首款获批治疗方案

    2018年美国FDA批准了近50年来首款甲状腺未分化癌新治疗方案,诺华公司BRAF抑制剂Dabrafenib和MEK抑制剂Trametinib联合用于治疗BRAF突变的甲状腺未分化癌患者。

    甲状腺未分化癌占所有甲状腺癌的2%,预后较其他类型甲状腺癌差,侵袭性强,诊断时常为晚期,1年生存率非常低。此前无化疗药物可延长甲状腺未分化癌患者生存或改善生活质量,这一联合方案对超过2/3的患者有效。

    这一批准基于的Ⅱ期临床研究入组16例BRAF突变甲状腺未分化癌患者,69%的患者对该联合方案有反应,虽然无法评估总生存和无进展生存,但据估计至少80%的患者生存会有所改善。目前这一新的联合方案已成为这类患者的标准治疗。

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    2.索拉非尼成为改善硬纤维瘤无进展生存的首款疗法

    硬纤维瘤为一种罕见肉瘤,此前硬纤维瘤患者通常接受超适应证治疗。2018年,一项全球Ⅲ期随机临床研究公布,87例无法切除的晚期硬纤维瘤患者随机分组分别接受索拉非尼或安慰剂治疗,索拉非尼组87%的患者1年无进展生存改善,安慰剂组为43%。该研究成功取决于临床试验患者招募,美国NCI国家临床试验网络起到重要作用。

    3.晚期肠神经内分泌肿瘤靶向放射治疗药物177Lu-Dotatate

    肠神经内分泌肿瘤较少见,发病率不到3/10万人年,既往晚期肠神经内分泌肿瘤患者通常接受生长抑素或奥曲肽治疗。177Lu-Dotatate由放射性同位素177Lu标记奥曲肽,通过放射性核素-奥曲肽与神经内分泌肿瘤细胞结合,使辐射能够直接传递到肿瘤细胞,抑制肿瘤生长。

    国际Ⅲ期临床试验GENEBIOLuNet研究旨在评估177Lu-Dotatate在晚期肠神经内分泌肿瘤患者中安全性和有效性。研究入组229例患者随机分组分别接受177Lu-Dotatate或奥曲肽,中期分析结果表明,177Lu-Dotatate组的总生存更长。

    美国FDA于2018年12月批准177Lu-Dotatate用于治疗肠神经内分泌肿瘤成人患者。后续研究表明,除了提高生存率,177Lu-Dotatate组与奥曲肽组相比,整体健康状况持续时间分别为28.8个月和6.1个月,更好的身体功能持续时间分别为25.2个月和11.5个月。与标准治疗相比,177Lu-Dotatate使患有晚期肠神经内分泌肿瘤患者的疾病进展或死亡风险降低了79%。

    4.曲妥珠单抗减缓HER2阳性子宫浆液性癌进展

    子宫浆液性癌是一种罕见的侵袭性肿瘤,占子宫内膜癌10%,复发死亡比例高达40%。HER2在30%的子宫浆液性癌中过表达,曲妥珠单抗主要用于HER2阳性乳腺癌

    一项Ⅱ期临床研究比较了61例Ⅲ期或Ⅳ期HER2阳性子宫浆液性癌患者中,卡铂联合紫杉醇方案加用或不加用曲妥珠单抗治疗的疗效。结果显示,接受曲妥珠单抗治疗的患者中位PFS为12.6个月,而未接受者为8个月。该研究首次证实,HER2阳性子宫浆液性癌患者标准铂类化疗联合曲妥珠单抗靶向治疗可改善PFS。

    5.CSF-1抑制剂Pexidartinib用于治疗腱鞘巨细胞瘤

    腱鞘巨细胞瘤是常见于年轻人的罕见关节癌,手术是腱鞘巨细胞瘤的标准初始治疗,一些患者进行多次滑膜切除术,有些甚至需要全关节置换。目前,腱鞘巨细胞瘤迎来首款有希望的疗法。一项入组120例患者的Ⅲ随机试验显示,集落刺激因子-1(CSF-1)抑制剂Pexidartinib为腱鞘巨细胞瘤患者带来近40%的总体缓解率,安慰剂组这一比例为0。

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    二、免疫疗法进展不断

    2018年,肿瘤治疗进展迅速。与过去几年一样,肺癌在2018年经历了显著的治疗突破,尤其是在免疫治疗方面。其他免疫治疗研究为一系列实体瘤和血液肿瘤患者带来了新的治疗选择。2018年,诺贝尔生理学与医学奖授予了肿瘤免疫治疗研究人员,彰显了该领域研究进展的重要性。而其他治疗进展也出现在全身化疗、靶向化疗、手术和放疗。

    2018年,研究扩大了多种免疫疗法的范围和影响。免疫检查点抑制剂的关键研究显示,治疗过程中早期提供免疫药物与其他治疗结合,包括免疫疗法与化疗,可提高生存率。FDA也相继批准了几种新的免疫疗法。

    1.检查点抑制剂被证明在晚期肺癌的一线治疗中有效

    两项研究表明,免疫检查点抑制剂治疗在晚期肺癌一线治疗中发挥作用。

    Ⅲ期试验IMpower150研究中,靶向PD-L1的Atezolizumab与标准化疗联用,为晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者带来了更好的无进展生存期(8.3个月 vs. 6.8个月)。

    在KEYNOTE-189研究中,NSCLC患者在接受培美曲塞和铂类化疗后,PD-1抑制剂帕博利珠单抗(Keytruda)较安慰剂改善了1年总生存率(69.2% vs. 49.4%)和无进展生存期(8.8个月 vs 4.9个月)。

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    2.免疫疗法组合改善肾细胞癌患者总生存成为治疗新标准

    两种免疫治疗药物纳武利尤单抗和Ipilimumab组合用于治疗黑色素瘤,在其他类型肿瘤中的疗效也在探索。Ⅲ期CHECKMATE 214研究评估了这一联合方案对中高危肾细胞癌患者的疗效,联合方案与舒尼替尼相比提高了18个月的总生存率(75% vs 60%),值得注意的是,接受免疫疗法组合的患者中,9%的患者肿瘤完全消退。

    3.联合免疫疗法可减少黑色素瘤患者脑转移

    晚期黑色素瘤是少数最常出现脑转移的肿瘤之一,脑转移可引起严重的神经系统症状,并在一年内导致死亡。Ⅱ期CHECKMATE 204研究显示,免疫治疗药物纳武利尤单抗和Ipilimumab组合治疗脑转移黑色素瘤患者14个月后,26%的患者可检测到的脑转移,30%的患者转移减少,而且82%的患者在一年后仍然生存。目前该组合已经在其他发生脑转移的肿瘤中进行探索。

    4.新PD-1抑制剂成为皮肤鳞状细胞癌首款疗法

    皮肤鳞癌是第二常见的皮肤癌,每年有超过100万的患者。虽然多数患者可以通过手术切除治愈,但是新的治疗方法可能会对持续存在或发生变化的患者产生重要影响,此前研究表明,这类肿瘤对化疗等肿瘤治疗无反应。2018年9月,FDA批准一种新的PD-1检查点抑制剂Cemiplimab用于治疗皮肤鳞状细胞癌。在两项开放标签临床研究中,Cemiplimab组显示出显著的活性。接受Cemiplimab治疗后47.2%患者的肿瘤消失或者缩小,大多数患者在数据分析时仍然对该疗法有反应。

    5.帕博利珠单抗对PD-L1高表达的头颈部肿瘤有显著获益

    Ⅲ期KEYNOTE-040研究入组495例复发或转移性头颈部鳞癌患者,对标准化疗和使用帕博利珠单抗疗效进行比较。研究结果显示,如果PD-L1表达水平大于1%,那么与标准化疗相比,帕博利珠单抗适度改善中位OS(分别为8.7个月和7.1个月)。PD-L1表达水平大于50%,那么患者中位OS可有4个月的获益。这是第一个证明PD-L1表达影响帕博利珠单抗对肿瘤治疗疗效的研究。

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    6.CAR-T治疗试验显示出更长期的获益

    与检查点抑制剂不同,CAR-T治疗可以增强身体免疫系统使用自身遗传改造的T细胞对抗癌症的能力。多项CAR-T治疗试验也显示出了更长期的获益。

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    三、靶向治疗进展

    靶向治疗是将药物靶向癌细胞中的特定基因突变,而不是影响身体中的每个细胞的全身化学疗法,至今仍是肿瘤学中令人兴奋和富有成效的前沿医学。经过十多年的试验和证据,靶向治疗正在不断扩展到对更常规方法有抵抗的新型肿瘤。

    1.新型EGFR抑制剂奥希替尼可延缓肺癌进展

    2018年,FDA基于Ⅲ期国际FLAURA研究结果,批准奥希替尼用于非小细胞肺癌(NSCLC)。研究结果显示,556例EGFR阳性、不可及切除或转移性NSCLC患者中,接受奥希替尼的治疗的患者PFS为18.9个月,而接受第一代EGFR抑制剂的患者为10.2个月。

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    2.新靶向治疗药物Abemaciclib可延缓乳腺癌进展

    两项Ⅲ期研究中,Abemaciclib显示出对先前治疗的转移性HR+/HER2-乳腺癌的治疗活性。MONARCH 2研究入组669例先进行内分泌治疗后进展的乳腺癌患者,随机分组分别给予氟维司群联合Abemaciclib或氟维司群联合安慰剂。结果显示,氟维司群联合Abemaciclib组的mPFS为16.4个月,而氟维司群联合安慰剂组的mPFS为9.3个月。

    MONARCH 3研究入组493例患者进行AI联合Abemaciclib或安慰剂。结果显示AI联合Abemaciclib延长患者生存和无进展生存。基于上述结果,FDA于2018年2月批准Abemaciclib与AI联合用于HR+/HER2-乳腺癌患者。

    3.新型联合治疗对老年急性髓性白血病患者有效

    一项Ⅰ期研究旨在确定联合Azacytidine和Venetoclax方案对老年人AML的疗效。结果显示,最初入组的57例患者中,35例患者达到完全缓解或骨髓功能恢复不完全的完全缓解。值得在更大样本的患者人群中进行研究。

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    四、其他治疗进展

    1.新的改良化疗方案治疗

    胰腺癌有效

    对于接受过手术的胰腺癌患者,迄今为止的标准术后治疗是吉西他滨。尽管进行治疗,但超过70%的患者通常在术后2年内复发。Ⅲ期临床研究对493例术后患者随机分配到吉西他滨组或改良氟尿嘧啶、亚叶磷钙、伊立替康和奥沙利铂(FOLFIRINOX)化疗方案组。

    结果显示,在33.6个月的随访时间中,FOLFIRINOX组胰腺癌中位复发时间远长于吉西他滨组(分别为21.6个月和12.8个月),中位总生存期也较长(分别为54.5个月和35.0个月)。两种方案都是安全的。

    2.某些卵巢癌的治疗:

    少即是多

    一项临床试验对485例患者进行研究,这485例患者随机分为二次手术联合紫杉醇和卡铂化疗或无手术化疗组,结果发现额外手术未增加生存率,接受二次手术患者的中位总生存时间为53.6个月,而仅接受化疗的患者为65.7个月。

    3.两种药物对激素治疗抵抗性前列腺癌有效

    两项Ⅲ期研究评估了Apalutamide和恩杂鲁胺与安慰剂对去势抵抗性前列腺癌患者的疗效。两项研究均发现无转移生存的显著改善。一项研究显示,Apalutamide组中位无转移生存期为40.5个月,安慰剂组为16.2个月。另一项研究中,恩杂鲁胺组中位无转移生存期为36.6个月,而安慰剂组为14.7个月。

    4.乳腺癌分子诊断学领域

    有新进展

    TAILORx研究在分子诊断学方面取得了显著的成绩。研究表明,根据21基因检测的结果,多达70%的激素受体阳性、淋巴结阴性乳腺癌女性,可安全摆脱化疗。

    5.发现影响头颈部肿瘤的

    特定细菌

    微生物研究的进展帮助人们发现了可能影响头颈部肿瘤风险的特定细菌。

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    五、FDA批准的新药和新疗法

    2017年11月至2018年10月,FDA批准了11种肿瘤新疗法,以及39种新治疗用途。而去年同期,肿瘤新疗法为18种,新治疗用途为13种。

    六、推荐未来九大重点研究方向

    1. 确定更好地预测对免疫疗法反应的策略;

    2. 更好地确定能从术后(辅助)治疗中获益的患者群体;

    3. 将细胞疗法的创新转化应用于实体瘤;

    4. 提高儿科癌症精准医学的研究和治疗方法;

    5. 改善对老年肿瘤患者的照护;

    6. 增加公平获得癌症临床试验的机会;

    7. 减少肿瘤治疗的长期不良反应;

    8. 减少肥胖及其对癌症发病率和预后的影响;

    9. 确定癌前病变的检测和治疗策略。 (编译 崔进诚)