德国研究者Bader等报告，虽然CAR-T细胞疗法的研究进展显著，但其疗效证据尚不足，造血干细胞移植(HSCT)仍应作为急性淋巴细胞白血病(ALL)儿童患者的标准疗法。(2019年欧洲血液和骨髓移植学会年会)

2017年美国FDA批准Tisagenlecleucel治疗复发/难治性前体B-ALL儿童患者。Bader表示：HSCT是已被证实的治疗选择，结果可预期;而CAR-T细胞疗法虽然前景良好，但目前仅为移植无效时的一个很好的选择。

目前HSCT的证据充足

虽然干细胞移植是高危患者的好选择，但仍有潜在的风险，需要仔细甄选患者。2015年发表的ALL-SCT-BFM-2003研究检查了HSCT在高危ALL患者中的表现。411例儿童患者接受了匹配的同胞供者移植(MSD组，105例)或匹配的无关供者移植(MUD组，306例)。MSD组和MUD组的4年无事件生存率分别为71%和67%(P=0.405)，4年复发率分别为为24%和22%(P=0.732)，但非复发死亡率分别为3%和10%(P=0.017)。

而Bader等入组2005~2016年自己中心162例急性髓性白血病(AML)和接受同种异体HSCT患者的数据于2018年发表。结果显示，按供体来源进行的分层分析并未发现4年总生存率(P=0.45)、无事件生存率(P=0.61)、累积复发率(P=0.11)和非复发死亡率(P=0.19)间存在差异。但MSD组和MUD组患者的累积复发率明显不同，分别为38%和17%，非复发死亡率分别为3%和15%。

在ALL患者中，结果与ALL-SCT-BFM-2003研究一样，两组患者的非复发死亡率差异显著(P=0.05)。且ALL患者MSD移植与MUD移植的复发风险也较高(P=0.02)。尽管如此，他们自己的数据显示急性白血病患者HSCT后的生存率仍在提高，从2005~2008年的68%提高到2012~2016年的80%，这主要获益于同期4年非复发死亡率从20%降至7%;在ALL患者中，非复发死亡率也显著降低，从2005~2008年的19%降至2012~2016的4%(HR=0.20，P=0.04)。

未来的研究方向

一旦患者复发，问题就变成了该做什么。有数据显示，ALL患者第二次HSCT的5年无白血病生存率为31%、总生存率为33%，5年累积复发率为47%、非复发死亡率为22%。这些结果均强调治疗复发患者存在巨大挑战。CAR T细胞疗法即是一种应对挑战的方法。ELIANA试验显示：3个月时，复发/难治性B细胞ALL儿童患者的缓解达81%(61/75);12个月的无事件生存率为50%，总生存率为76%。但73%的患者经历了3~4级疑似与Tisagenlecleucel相关的不良事件，77%患有任何级别的细胞因子释放综合征。

CAR-T细胞疗法待解决的问题

目前正在进行4项靶向CD19的临床试验，包括183例具有一系列临床特征的患者。到目前为止，无事件生存率和总生存率均良好，与ELIANA相似。

许多变量会影响CAR-T细胞疗法的结果。一些患者相关的因素包括年龄、既往治疗;有些与T细胞相关，部分T细胞可以表达与糖酵解、衰竭和细胞凋亡相关的基因;另外，还有白血病细胞的“抗原逃逸”现象。此外CAR-T细胞疗法可能出现的一些不常发生的问题还包括：在白细胞分离术和改造的T细胞输注时发生的白血病细胞改变。

(编译 张威)