《自然》杂志在线发表了一篇关于肝癌治疗的重要研究，研究报告篇幅不长，但研究设计精妙而清晰，揭示了与肝癌发病相关的关键蛋白，抑制这一蛋白，可有望抑制肝癌的发展。(Nature. 2019 年4月10日在线版. doi: 10.1038/s41586-019-1112-8)

该研究发现是意外所得，研究者来自西班牙国立心血管研究中心，主要研究方向是p38蛋白激酶家族在动脉粥样硬化中的作用。

这个蛋白激酶家族共有4个成员。为了更好地了解它们的具体功能，研究者对它们的三维结构进行了比对，寻找哪些蛋白可能与p38蛋白家族有类似的结构与功能。初步筛选结果让研究者感到意外。在4种p38蛋白中，p38γ与CDK蛋白有很高的相似性，而后者是调控细胞周期的一种重要蛋白，提示p38γ和细胞分裂周期有关?

为了验证这一猜测，研究者评估了其生化活性。发现能抑制CDK1的小分子，同样可以抑制p38γ;在体外实验里，p38γ也和CDK一样，能对抑癌蛋白Rb进行磷酸化修饰，且修饰的位点也相同;在体内实验，研究者通过免疫共沉淀技术发现，p38γ与Rb蛋白能相互结合;最后，研究者发现敲除p38γ的小鼠无法顺利对Rb蛋白进行磷酸化修饰，而额外引入p38γ可以逆转这一现象。这些结果提示，p38γ与CDK在结构与功能上都有极高的相似性，非常有可能参与到了细胞周期调控之中。

研究者指出，p38激酶家族的四个成员初看非常类似，但对三维结构的详细分析揭示，p38γ也与CDK蛋白家族有很高的相似性。这些蛋白以调控细胞分裂和细胞周期而知名，在肿瘤的发病中起到了重要作用。

在动物体内，p38γ的一大作用位点在肝脏，它会不会影响到肝细胞的分裂?研究者发现，在缺乏p38γ的小鼠体内，其肝细胞的DNA合成与细胞增殖都显著下降，影响肝脏再生。这个发现也清楚地证实，p38γ的确在肝细胞分裂过程中，起到了调控的作用。

接下来，就是阐明这个蛋白与肝癌的关联性了。先前研究发现，能调节细胞周期的CDK若过度激活，可能引起癌症。有趣的是，在人类的肝癌组织样本中，CDK突变率和p38γ突变率非常接近，提示p38γ突变可能参与肝癌的发病过程。无论是人类的肝癌细胞系，还是在患者的肝癌活检样本里，p38γ的表达水平均有升高。而较高的p38γ水平，也和肝癌预后较差有着关联。这些观察结果都指向了同一个假设：p38γ参与了肝癌的发展。

这一假设在小鼠实验中得到了验证。研究者发现，在毒性分子的处理下，小鼠会被诱导产生肝癌。而通过敲除或抑制p38γ的活性，可以强烈地抑制肝细胞的增殖，带来更少的肿瘤数量，并显著延长小鼠的存活期。这一抗癌现象在多种肝癌动物模型(其他药物诱发肝癌或者高脂饮食诱发肝癌)中都存在。

该研究表明，p38γ能诱使细胞进入分裂周期，为肝癌的发病机理带来新的视角。研究者也表示，他们正在开发针对这种蛋白的抑制剂，并期待检验它在肝癌中的疗效和安全性。

(编译 牛雪梅)