美国加州大学旧金山分校研究者发现，肿瘤细胞可释放PD-L1外泌体，进入引流淋巴结和脾脏抑制免疫细胞，抑制肿瘤外泌体的形成和释放，可消除多种肿瘤对PD-L1抑制剂的耐药性，让免疫系统形成对该肿瘤的长期免疫记忆，发挥免疫疫苗作用。(Cell. 2019; 177: 414-427.e13. doi: 10.1016/j.cell.2019.02.016)

研究报告还指出，某些肿瘤中，将肿瘤组织中PD-L1表达水平作为预测免疫治疗疗效的标志物，是不准确的，血中PD-L1水平是可以考虑的。

研究者发现，前列腺癌中PD-L1 mRNA水平是黑色素瘤细胞的15倍，但两种肿瘤细胞表面PD-L1蛋白水平相当，黑色素瘤细胞能对PD-L1抑制剂很好地反应，前列腺癌却不行。进一步分析发现，前列腺癌细胞的胞外囊泡中，有PD-L1蛋白，这些PD-L1蛋白是通过外泌体释放的。这些外泌体中的PD-L1蛋白在体外能抑制T细胞活化，在小鼠中，这些外泌体在肿瘤引流淋巴结这一免疫细胞阻击肿瘤细胞的前沿阵地，抑制T细胞的活化和增殖，促进肿瘤进展。脾脏中的免疫细胞也受影响。

研究者用CRISPER技术，将前列腺癌细胞的负责外泌体生成的酶NSMASE2和外泌体分泌的酶RAB27A或PD-L1基因敲除，检测发现这些癌细胞增殖能力未受影响，但PD-L1或外泌体被消除了。

将这些癌细胞注射到模型小鼠中，以未经此类处理的前列腺癌细胞为对照，发现对照组小鼠出现明显肿瘤生长，而PD-L1缺失或不能分泌外泌体的癌细胞，不能在小鼠中形成肿瘤，且长期存活率远超过对照组。

这些实验结果表明，外泌体对前列腺癌的进展很重要，前列腺癌对PD-L1抑制剂的抗性或可通过抑制外泌体来解决。

对接种过经处理癌细胞的小鼠再注射未经处理癌细胞时，也不能在小鼠体内形成肿瘤，提示小鼠形成了全身性的免疫记忆，这些不能分泌外泌体的癌细胞充当了肿瘤疫苗。

这些研究发现的意义不限于前列腺癌，此前研究发现，结直肠癌只对PD-L1抑制剂部分有反应，研究者推测结直肠癌中也有外泌体在发挥抗药作用。

研究者发现，在将结直肠癌细胞的外泌体分泌能力消除后，再用PD-L1抑制剂进行治疗，明显提升PD-L1抑制剂的治疗效果，部分消除了肿瘤的抗药性，只是结直肠癌中消除外泌带来的积极作用不如前列腺癌那么显著。

该研究证实，多种肿瘤通过释放外泌体压制全身免疫系统，促进肿瘤进展，研究还找到抑制肿瘤分泌外泌体能力的靶点，抑制该靶点可抑制外泌体的形成，克服PD-L1抑制剂的耐药性，有助于机体形成肿瘤免疫记忆，为提升肿瘤免疫治疗效果开辟了蹊径。研究还提示，肿瘤组织中PD-L1蛋白水平检测，不能作为准确的免疫治疗疗效预测标志物，还需考虑血中外泌体中的PD-L1水平，至少在前列腺癌中是如此。

(编译 冯如)