会上报告了IMspire150试验结果，该项研究是全球首个成功的靶向治疗联合免疫治疗用于晚期黑色素瘤的Ⅲ期试验。研究证实，维莫非尼(V)联合阿替利珠单抗(Atezolizumab)和Cobimetinib显著延长BRAF V600突变晚期黑色素瘤患者PFS。

IMspire150试验是一项随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期研究，在BRAFV600 突变的无法手术切除的ⅢC或Ⅳ期(AJCC第7版)、存在可测量病灶(根据RESIST 1.1)的黑色素瘤患者中进行。研究比较了抗 PD-L1 抗体阿替利珠单抗(A)联合BRAF抑制剂维莫非尼(V)和MEK抑制剂Cobimetinib (C)对比维莫非尼(V)联合Cobimetinib (C)在既往未经治疗的BRAF V600突变晚期黑色素瘤患者中的疗效和安全性。

主要终点为研究者评估的无进展生存期 (PFS)。次要终点包括IRC 评估的 PFS，总缓解率(ORR)，缓解持续时间(DOR)，总生存期(OS)和安全性。

不同于其他联合治疗试验的设计，IMspire 150试验在治疗初始阶段设计了为期28天的靶向治疗导入期，从第二个28天周期开始加入阿替利珠单抗(A)开始联合治疗;而先前所有联合治疗试验均设计为所有药物同时开始治疗。该设计基于早期基础研究发现，靶向治疗开始后免疫微环境会出现一系列有利于免疫治疗的变化。

试验共入组了514 例患者 (V+C+A=256;V+C+安慰剂=258)，中位随访时间为18.9个月。V+C+A 与 V+C+安慰剂相比，研究者评估的PFS相比对照组的中位10.6个月，显著提升至15.1个月;降低疾病进展风险22%(HR=0.78，95%CI 0.63~0.97，P=0.025)，所有亚组中观察到的获益一致。

虽然V+C+A与 V+C+安慰剂两组的客观缓解率相似(66.3% vs. 65%)，但V+C+A联合治疗组的中位缓解持续时间(DOR)达到21.0个月，长于对照组的12.6个月。本次公布的中期结果分析，总生存期尚未成熟仍需更长时间随访，但目前总生存获益倾向V+C+A联合治疗组。

V+C+A联合治疗组的治疗相关严重不良事件发生率与V+C+安慰剂组相似(33.5%与28.8%)。V+C+A联合治疗组与V+C+安慰剂组分别有12.6%和15.7%的患者因不良事件停止治疗。联合治疗方案的安全性特征总体上与单个药物的已知特征一致。

维莫非尼是一种BRAF抑制剂，也是全球首个用于治疗BRAF突变阳性的无法手术切除或者转移性黑色素瘤的靶向治疗。维莫非尼已于2017年在中国获批上市，并于2018年被纳入《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》。

阿替利珠单抗是一种PD-L1单抗，有潜力作为肿瘤免疫治疗的基础性用药，已于2020年2月在中国获批广泛期小细胞肺癌一线治疗适应证，并在全球多个国家获批用于治疗非小细胞和小细胞肺癌，某些类型的转移性尿路上皮癌和PD-L1阳性转移性三阴性乳腺癌。

Cobimetinib是一种MEK1/2(一种有助于控制细胞生长和存活的细胞信号传导途径中的蛋白质)抑制剂，已在美国和欧洲以及世界许多国家/地区批准与维莫非尼联合用药，用于治疗无法手术切除或转移性的BRAF V600突变的黑色素瘤患者。

IMspire150试验是首个成功的靶向治疗联合免疫治疗用于晚期黑色素瘤的Ⅲ期试验。该研究的成功为靶向治疗与免疫治疗的治疗策略优化提供了新的证据，为晚期黑色素瘤指明了未来研究的方向，有望改写指南成为BRAF突变晚期黑色素瘤新的一线治疗选择。

(编译 谭晶)

北京大学肿瘤医院 郭军教授述评：

在黑色素瘤领域靶向联合免疫的研究还是比较多的，但机制有所不同。在靶向联合免疫的过程当中，有的靶向治疗起到的作用是调节免疫微环境，从而使得免疫治疗更有效，有的靶向治疗可以直接调节免疫反应。而对免疫调节不理想的靶向药，联合免疫治疗的效果相对较差。

IMspire150研究的设计发挥了靶向、免疫药物的优势。研究在治疗初始阶段设计了为期28天的靶向治疗导入期，从第二个28天周期加入阿替利珠单抗开始联合治疗;此前所有联合治疗试验均为所有药物同时治疗。

IMspire150研究的成功为靶向治疗与免疫治疗的治疗策略优化提供了新的证据，也为晚期黑色素瘤指明了未来研究的方向，甚至有望改写指南成为BRAF突变晚期黑色素瘤新的一线治疗选择。

当然由于国内与西方的黑色素瘤疾病特点不同，西方以皮肤型为主，而国内以肢端型和黏膜型为主，这个治疗模式在中国BRAF突变晚期黑色素瘤患者中的疗效有待通过国内的临床研究来验证。

靶向联合免疫治疗目前也已经有了更多样的尝试。BRAF突变阳性的黑色素瘤患者可以考虑选择BRAF抑制剂联合免疫治疗;对于没有BRAF突变的患者，也可以进行免疫与广谱的抗血管生成类药物的联合，比如阿昔替尼联合免疫治疗在中国的黏膜黑色素瘤患者中的效果那么好，国外学术界也是没想到的。

今年即将进行的2020年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上，将进行一项口头报告就是由北京大学肿瘤医院牵头的阿昔替尼联合PD-1抑制剂用于转移性黏膜黑色素瘤患者的总生存期和生物标志物分析，结果也是令人振奋的。可以说，未来靶向联合免疫治疗在中国的应用前景非常广阔。