美国乔治华盛顿大学Sun等报告的研究显示，一种名为盘状结构域1(DDR1，一种有激酶活性的胶原受体)的分子，能促进胶原纤维对齐，使细胞外基质组织成高度有序的状态，紧密排布在肿瘤周围，筑起铜墙铁壁，发动免疫排斥，阻止免疫细胞攻击杀伤肿瘤细胞。(Nature. 2021年11月3日在线版 DOI: 10.1038/s41586-021-04057-2)

免疫排斥(immune exclusion)在多种肿瘤包括三阴性乳腺癌中，都提示患者预后不良。细胞外基质在免疫排斥过程中发挥重要作用。削弱细胞外基质的研究策略都不太成功，或者出现了不好的结局。

此前研究发现，DDR1能与多种胶原蛋白结合并被激活，进而参与一系列疾病的进程，如调控肿瘤细胞转移，不过DDR1促进肿瘤生长转移的机制并不明确。该研究发现，DDR1可使细胞外基质组织胶原纤维排成高度有序的状态，构建了免疫细胞难以越过的障碍，该分子作用机制的探明，对于三阴性乳腺癌的治疗带来了启示。

研究者在临床前模型实验中发现，剥夺肿瘤中Ddr1基因可促进T细胞进入肿瘤，抑制三阴性乳腺癌小鼠模型的肿瘤生长。当DDR1分子活性受到抑制时，免疫细胞能进入肿瘤杀死肿瘤细胞。

三阴性乳腺癌患者肿瘤组织中DDR1表达水平与肿瘤内抗肿瘤T细胞丰度负相关。DDR1细胞外结构域而非细胞内激酶结构域与免疫排斥相关，不受膜约束的细胞外结构域足以恢复有免疫能力的宿主中Ddr1敲除肿瘤的生长。将DDR1细胞外结构域与胶原结合可增强胶原纤维排布阻止免疫浸润。针对细胞外结构域的中和抗体可打破胶原纤维排布，减轻免疫排斥，抑制肿瘤生长。

敲除Ddr1基因不仅可阻止肿瘤进一步增殖，还能保护机体抵抗肿瘤的发生。研究发现靶向DDR1的疗法，可打破DDR1构建的防线，帮助免疫细胞抵达肿瘤细胞发挥作用。

该研究发现的免疫排斥的机制为锁定新靶点，重新配置肿瘤细胞外基质，从而增强免疫可及性带来了启示。DDR1在肿瘤耐药性中的作用，有望为三阴性乳腺癌治疗提供新的思路。

(编译 韩晶)