加拿大Sunnybrook研究所Lipsman等报告了首个MRgFUS增强曲妥珠单抗靶向 HER2 阳性脑转移瘤的递送的单臂临床试验，首次证实MRgFUS是一种安全有效的方法，可以无创、靶向渗透血脑屏障进行治疗，为MRgFUS在肿瘤脑转移患者中增强药物脑渗透的证据。(Sci Transl Med. 2021, 13: eabj4011. DOI: 10.1126/scitranslmed.abj4011)

血脑屏障能保护大脑组织不受有害物质损害，但也会阻止98%以上的药物渗透到大脑。如何渗透血脑屏障是中枢神经系统疾病药物治疗的热点问题。HER2阳性乳腺癌是一种脑转移概率极高的肿瘤。曲妥珠单抗是HER2阳性乳腺癌一线治疗药物，由于血脑屏障的阻碍对脑转移瘤的疗效较差。

如何帮助有效的药物穿过血脑屏障，早在2006年，就有研究者通过MRI引导的聚焦超声(MRgFUS)血脑屏障破坏技术，在图像引导下，局部无创地将曲妥珠单抗递送到小鼠的中枢神经系统。

MRgFUS血脑屏障破坏技术的原理是，先将微型脂质气泡注射进血管，然后用超声波光束照射特定区域，微泡遇超声发生膨胀或收缩变化，将血脑屏障细胞暂时分开，使得血脑屏障变得不再那么牢固，药物趁此机会渗透血脑屏障进入脑组织。虽已在动物模型中证实MRgFUS能增加脑实质中的药物递送，但这种疗法在人体中的疗效如何一直未得到验证。

试验入组4例31~56岁女性HER2阳性乳腺癌患者,患者均发生不同程度的脑转移，且在试验前均接受曲妥珠单抗治疗。除脑转移的肿瘤外，其他部位肿瘤均对曲妥珠单抗的反应良好。在试验中，研究者使用MRgFUS，在4例脑转移患者中递送曲妥珠单抗。

研究者基于MRgFUS血脑屏障破坏技术治疗的三个关键环节：MRgFUS破坏血脑屏障→药物渗透到脑组织和肿瘤→药物作用于肿瘤发挥疗效，对这种疗法在人体内的疗效进行了评估。

研究者使用MRI图像评估MRgFUS处理后血脑屏障通透性的变化，发现血脑屏障在MRgFUS处理下被破坏。将曲妥珠单抗做了放射性标记，在单光子发射计算机断层扫描(SPECT)上观察MRgFUS对曲妥珠单抗渗透到脑组织和肿瘤的影响。

研究者观察到，由于血脑屏障被破坏，曲妥珠单抗成功渗透到脑组织和肿瘤中。研究者对曲妥珠单抗的摄取进行了定量分析，超声处理下标准摄取值比率(SUVR)平均增加101%±71%，而对照组为-18%±26%。

4例肿瘤患者的治疗结果较佳，在肿瘤一维图像上脑部肿瘤体积平均降低19%，肿瘤对MRgFUS和曲妥珠单抗联合治疗的反应良好。

针对超声波打开血脑屏障的副作用也值得探讨。此前有研究发现，聚焦超声打开大鼠血脑屏障后诱导无菌性炎症。该研究的研究者对MRgFUS血脑屏障破坏的安全性进行分析，该试验中的患者神经系统体格检查和影像学检查均未出现不良反应(比如出血、水肿)，治疗1天后MRI显示血脑屏障已恢复完整。

该研究提示，聚焦超声设备在MRI引导下能暂时、无创地打开血脑屏障，使通过静脉注射的曲妥珠单抗渗透血脑屏障，精确靶向大脑中的肿瘤发挥疗效。

这项Ⅰ期单臂临床试验首次提供了使用MRgFUS跨血脑屏障递送药物的人体试验证据。与其他渗透血脑屏障的物理学或生物学方法相比，MRgFUS血脑屏障破坏技术具有时间和空间的高度可控性，且可与多种治疗药物结合。

研究者指出，这只是一项针对少数患者的单臂试验，真正的疗效需要更大样本的研究进行验证。不过，这些研究数据对验证MRgFUS在脑肿瘤治疗中的作用非常重要，显示了良好的应用前景，MRgFUS破坏血脑屏障具有潜在优势，其应用有待深入研究探讨。

(编译 崔怡婷)