中国香港大学Yau等报告的COSMIC-312的最终结果显示，与索拉非尼相比，一线卡博替尼联合阿替利珠单抗并没有提高晚期肝细胞癌患者的总生存。与索拉非尼相比，联合治疗的无进展生存获益得以维持，没有新的安全性信号。（Lancet Gastroenterol Hepatol.2024年2月13日在线版）

COSMIC-312试验的目的是评估卡博替尼联合阿替利珠单抗对比索拉非尼在既往未经治疗的晚期肝细胞癌患者中的疗效。在初步分析中，与索拉非尼相比，卡博替尼联合阿替利珠单抗显著延长无进展生存期。在此报告更长时间的随访后，预先计划的最终总生存分析和更新的安全性和有效性结果。

COSMIC-312是一项开放标签、随机、Ⅲ期研究，在32个国家的178个中心进行，入组患者为年龄在18岁或以上且既往未治疗的晚期肝细胞癌患者。根据实体肿瘤疗效评价标准1.1版（RECIST 1.1），患者必须有可测量的疾病，骨髓和器官功能充足，包括Child-Pugh A类肝功能；纤维板层癌、肉瘤样肝细胞癌或合并肝细胞胆管癌的患者被排除。

患者被按照2∶1∶1的比例随机分配口服卡博替尼（40 mg qd）加阿替利珠单抗（静脉给药1200 mg，q3w），口服索拉非尼（400 mg bid）或口服单药卡博替尼（60 mg qd），并根据疾病病因、地理区域、有无肝外疾病或大血管侵犯进行分层。

卡博替尼联合阿替利珠单抗对比索拉非尼的双重主要终点为：由盲法独立影像学委员会在前372例随机分配的患者中（先前报道）根据RECIST 1.1标准评估的无进展生存期，以及随机分配接受卡博替尼联合阿替利珠单抗或索拉非尼的所有患者的总生存期。

次要终点是随机分配接受卡博替尼和索拉非尼的所有患者的无进展生存期。此次呈现的所有随机分配患者的结局，包括最终总生存期。对所有随机分配的接受至少一剂研究药物的患者进行安全性评估。

2018年12月7日至2020年8月27日，432例患者被随机分配到联合治疗组，217例患者接受索拉非尼治疗，188例患者接受单药卡博替尼治疗，并纳入所有疗效分析。男性704例（84%），女性133例（16%）。这些患者中有824例接受了至少一剂研究治疗，并被纳入安全性人群。

中位随访22.1个月（IQR：19.3~24.8个月）。联合治疗组的中位总生存期为16.5个月（96%CI 14.5~18.7个月），索拉非尼组的中位总生存期为15.5个月（96%CI 12.2~20.0个月；HR=0.98，P=0.87）。

联合治疗组的中位无进展生存期为6.9个月（99%CI 5.7~8.2个月），索拉非尼组为4.3个月（99%CI 2.9~6.1个月；联合治疗组对比索拉非尼组：HR=0.74），单药卡博替尼组为5.8个月（99%CI 5.4~8.2个月；单药卡博替尼组对比索拉非尼组：HR=0.78，99%CI 0.56~1.09，P=0.05）。

联合治疗组429例患者中有281例（66%），索拉非尼组207例患者中有100例（48%），单药卡博替尼组188例患者中有108例（57%）发生3级或4级不良事件；最常见的是高血压（37 9% vs. 8% vs. 12%）、掌跖红细胞感觉障碍（8% vs. 9% vs. 9%）、天冬氨酸转氨酶升高（10% vs. 4% vs. 9%）、丙氨酸转氨酶升高（9% vs. 3% vs. 7%）。

联合治疗组有223例（52%）患者、索拉非尼组有84例（41%）患者、单药卡博替尼组有87例（46%）患者发生严重不良事件。联合治疗组6例（1%）患者（脑病、肝功能衰竭、药物性肝损伤、食管静脉曲张出血、多器官功能障碍综合征和肿瘤溶解综合征），索拉非尼组1例（1%）患者（一般身体健康状况恶化），单药卡博替尼组4例（2%）患者（虚弱、胃肠道出血、脓毒症和胃穿孔）发生治疗相关死亡。

（编译 赵晓燕）