空军军医大学附属西京医院赵晓迪等发表的最新重磅研究，首次阐明了牛磺酸在癌症中的重要影响：癌细胞会通过与CD8+T细胞竞争牛磺酸，导致CD8+T细胞陷入耗竭状态乃至死亡，压制抗肿瘤免疫应答。（Cell. 2024年3月28日在线版）

研究显示，癌细胞会过表达牛磺酸转运体SLC6A6，从而在竞争牛磺酸时占据上风，而缺少牛磺酸会增加CD8+T细胞的内质网应激水平，促使转录因子ATF4水平上升，进而上调多个免疫检查点的表达，诱导T细胞耗竭乃至死亡，导致肿瘤免疫逃逸，对癌症患者的预后不利；补充牛磺酸则能重新激活耗竭的CD8+T细胞，增强化疗和免疫治疗的效果。

此前有一些基础研究显示，牛磺酸具有诱导癌细胞凋亡的能力，并能通过影响CD8+T细胞的功能和增殖，参与调控抗肿瘤免疫应答。

研究者选取恶性程度高、易复发转移的胃癌展开研究，首先分析了6例经手术切除和辅助化疗，但仍在术后2年内复发的患者肿瘤样本，寻找初治肿瘤和原位复发肿瘤表达存在显著差异的基因（DEG），介导营养物质转运的溶质载体转运蛋白（SLC），作为重点怀疑对象进行深入研究。

研究者发现DEG中有负责转运牛磺酸的SLC6A6，它的表达上调与外部数据库中胃癌患者的生存预后不良显著相关；对胃癌患者的分析也显示，SLC6A6在胃癌组织中表达水平较周围正常组织显著更高，且与淋巴结转移、远处转移等不利因素都有正相关性。且在肝癌、胰腺癌、胶质母细胞瘤等多种治疗难度很大的癌症中，研究者都发现SLC6A6高表达与患者不良预后有关。

研究者首先敲除了胃癌细胞中的SLC6A6，发现癌细胞增殖、迁移和化疗耐药的能力都明显下降，使癌细胞整体转为恶性程度较低的表型，而SLC6A6过表达则会起到完全相反的作用来促癌；SLC6A6是否存在，也会直接影响癌细胞内外的牛磺酸水平，说明癌细胞并不怎么依赖内源性牛磺酸，经SLC6A6摄取进细胞内的牛磺酸才是主要来源。

但这一步实验的结论意味着，直接补充牛磺酸可能会有“促癌”作用，和既往研究中牛磺酸抗癌就矛盾了。通过在免疫正常小鼠和裸鼠上分别进行实验，研究者再度证实牛磺酸确实可改善CD8+T细胞激活状态和功能，但当CD8+T细胞等免疫细胞不存在时，补充牛磺酸就会促癌。在肿瘤微环境中，癌细胞和CD8+T细胞会争抢牛磺酸。

分析显示，胃癌微环境中CD8+T细胞的SLC6A6表达水平相较其他SLC更高，意味着CD8+T细胞更依赖SLC6A6来摄取牛磺酸，以维持自身存活和正常功能，但癌细胞可靠过表达SLC6A6抢来更多的牛磺酸；共培养实验也证实，CD8+T细胞争抢牛磺酸的能力比不过癌细胞，必须靠着外源性补充牛磺酸才能再度抑癌。

CD8+T细胞之所以会在缺乏牛磺酸时功能受限乃至更易凋亡，是因为牛磺酸缺乏会导致内质网应激和未折叠蛋白反应（UPR），进而激活PERK激酶（即EIF2AK3）来上调关键转录因子ATF4的基因表达水平；同时在转录层面，牛磺酸缺乏还会使正常情况下它通过PERK激酶调控JAK1-STAT3信号轴的能力减弱，这也会使ATF4蛋白水平上调。

ATF4的上调则会使CD8+T细胞内编码多个关键免疫检查点的基因，如PDCD1、CTLA4、TIGIT和TIM3表达水平上调，这就相当于让CD8+T细胞“自缚请降”、进入耗竭状态，抗肿瘤活性大幅减弱，而补充牛磺酸能逆转上述影响，在与PD-1抑制剂联合使用时也有明显的协同增效性。

研究者还发现，转录因子SP1是上调胃癌细胞中SLC6A6表达水平的关键调控因子，而胃癌治疗中常用的化疗药物氟尿嘧啶，会激活SP1的自身调控（即SP1蛋白结合到SP1基因启动子部位），使在化疗中存活的癌细胞SLC6A6表达上调，更能争抢牛磺酸；外源性补充牛磺酸也可逆转这种不利影响，还能保护CD8+T细胞，从两方面为化疗助力。

（编译 张嘉佳）