目前，小细胞肺癌 (SCLC)的主要治疗手段仍以化疗、放疗为主，虽然在SCLC的靶点和发病机制等领域的研究仍面临很大挑战，但研究者们仍没有放弃对SCLC的深入研究，目前的研究热点包括：化疗新药、靶向治疗、免疫治疗、全基因组测序研究等。

一、小细胞肺癌的化疗进展

（一）如何让老药焕发新生机？

拓扑异构酶抑制剂是SCLC化疗药物的主力军，Topo-Ⅱ抑制剂依托泊苷是SCLC的经典化疗方案。除此之外，Topo-Ⅰ抑制剂伊立替康目前被推荐用于广泛期（ES）SCLC的一线治疗，拓扑替康被推荐用于SCLC的二线治疗。对于局限期（LS）SCLC来说，目前可选择的药物仅有顺铂联合依托泊苷（EP）方案，伊立替康是否能改善LS-SCLC的生存呢？

JCOG0202研究是一项EP联合同步加速超分割胸部放疗后EP对比伊立替康联合顺铂（IP）方案治疗局限期SCLC的随机Ⅲ期研究，EP组和IP组的总生存期（OS）分别为3.2年和2.8年（P=0.70）；无进展生存期（PFS）分别为1.1年和1.0年（P=0.74）。结论认为，IP方案治疗局限期SCLC没有明显获益，4周期EP联合AHTRT仍是局限期SCLC的标准一线治疗选择。该研究除了研究人群为LS-SCLC外，其余入组条件和用药方案与JCOG9511完全一致，但结果却不相同，如果该研究采用IP联合同步放疗后再给予IP巩固治疗的模式，是否会有不同结果？此外，伊立替康的用量是否足够？如果加大剂量患者能否耐受？按照TNM分期方法将局限期更细化的分期是否会有意义？这些问题都值得考虑并进一步研究。

基于日本JCOG的临床试验的结果以及两项Meta分析显示伊立替康可改善总生存，所以IP被用于ES-SCLC的一线治疗，但西方国家开展的两项试验却未能证实IP方案明显改善患者的生存，所以IP方案是否可用于ES-SCLC一线治疗仍存争议。日本的JCOG9511研究结果能否在亚裔人群中重现呢？韩国一项IP对比EP治疗ES-SCLC的Ⅲ期研究探讨在韩国人群IP方案是否由于EP方案，但遗憾的是，研究结论认为，对于韩国ES-SCLC患者，IP组的OS、PFS并不优于EP。为什么诸多IP方案的Ⅲ期研究中使用的药物相同，但结果却不同呢？

重新梳理这些研究我们发现，虽然用药相同，但药物剂量和给药方式却存在很大差异；另外， JCOG9511虽然和SWOG S0124的给药方案相同，但JCOG9511由于中期分析为阳性结果，所以研究提前终止，样本量少，可能影响了研究结果准确性，高估了IP的有效性。此外，种族间的肿瘤异质性，基因多态性或药物基因组差异可能也是导致结果不同的原因。目前开展的IP方案治疗ES-SCLC的Ⅲ期研究中，CPT-11的最大用量仅为65 mg/m2，所以CPT-11用量较小可能也是没有获得阳性结果的原因。如果加大CPT-11的用量，患者是否可以耐受并获得更好的疗效也是我们需要进一步研究的问题。

目前我国CTONG正在开展一项不同剂量IP方案一线治疗ES-SCLC的Ⅱ期研究（CTONG1402）。通过剂量递增（剂量爬坡）试验，探索IP方案中伊立替康的最大耐受剂量，为后续的多中心Ⅲ期临床研究中IP用药剂量提供依据，并初步观察IP方案的安全性和有效性，我们也期待该研究能解答我们的疑问，为临床提供更优的剂量选择。

（二）新型化疗药物是否能够改善SCLC生存？

既往多项研究证实，氨柔比星可改善患者的生存；去年ASCO年会报道的中国的Ⅲ期研究也显示，对于既往未接受治疗的ES-SCLC患者，氨柔比星联合顺铂（AP）方案的OS不劣于EP方案。但2014年发表的日本的JCOG0509研究对比了AP方案和IP方案一线治疗ES-SCLC的疗效及不良反应，因为二次组间分析时AP对比IP组的OS风险比超过非劣效的边界1.31，因而由于无效而提前发表结果，AP方案较IP方案差，IP方案仍是日本ES-SCLC的标准治疗方案。但需要注意的是，IP组患者进展后有更多的患者接受了AP方案挽救治疗，这可能也影响了研究的结果。

由于顺铂有明显的剂量限制性毒性及治疗诱导性耐药等缺点，限制了其在临床长期应用。寻找能够替代顺铂的铂类药物也是研究者们的研究方向。洛铂是第三代铂类抗肿瘤药物，研究显示与顺铂没有交叉耐药性，毒性与卡铂类似。今年ASCO报道的一项我国学者开展的洛铂/依托泊苷（EL）方案与EP方案一线治疗ES-SCLC有效性及安全性的动态随机、平行对照、多中心临床研究结果显示，EL组和EP组的中位PFS分别为5.37个月和5.99个月，疾病控制率（DCR）分别为 82.64%和83.78%，均无统计学差异。EL组的肾毒性、消化道毒性明显低于EP组。EL方案可作为中国ES-SCLC一线治疗可选择的方案之一，同时EL方案在SCLC中的疗效和安全性仍然需要通过更广大的人群包括老年患者、肾功能异常的人群进行验证。 

（三）有限的药物选择前提下，如何提高SCLC化疗疗效？

SCLC可选择的化疗药物屈指可数，如何最大化的发挥这些药物的作用获得更好的疗效也临床医生重点关注的问题。今年ASCO年会上报道的JCOG0605研究比较了顺铂+依托泊苷+伊立替康(PEI)与拓扑替康二线治疗敏感复发的SCLC的疗效，研究结论认为PEI组的OS优于拓扑替康组，PEI组的PFS/ORR也显著长于拓扑替康组，但PEI组毒性反应也较多。总的来说，PEI可成为小细胞肺癌二线治疗新标准。PEI方案的设计值得借鉴，在增加药物种类的基础上降低剂量强度、增加剂量密度，获得了较好的疗效，且可耐受，为未来研究方案设计提供了新的思路。 

二、小细胞肺癌的靶向治疗进展

由于尚未找到SCLC的明确靶点，所以SCLC的靶向治疗仍然面临着严峻的挑战。目前已经完成的SCLC靶向治疗研究中大多数为Ⅰ、Ⅱ期临床研究，且由于前期研究结果不理想，所以开展的Ⅲ期研究非常有限。

抗血管生成药物曾被认为是较有前景的靶向药物。但今年ASCO年会上公布的一项贝伐珠单抗联合化疗治疗初治ES-SCLC随机Ⅱ-Ⅲ期研究：IFCT-0802研究却得到了令人失望的阴性结果。结论认为，虽然贝伐单抗组未观察到意外的安全毒性，但贝伐单抗联合化疗不能改善初治的ES-SCLC患者的生存期，血清VEGF-A、可溶性VEGFR-1/VEGFR-2水平也不是预测因子，基于此结果，终止了贝伐单抗的Ⅲ期试验。

凡德他尼为口服的多靶点小分子酪酸激酶抑制剂(TKI)，可同时作用于肿瘤细胞EGFR、VEGFR和RET酪氨酸激酶，也可以选择性抑制其他的酪氨酸激酶以及丝氨酸/苏氨酸激酶，是一种多通道肿瘤信号传导抑制剂。HOG LUN06-113研究是一项铂类+依托泊苷凡德他尼治疗初治ES-SCLC随机双盲Ⅱ期研究，该研究也认为，凡德他尼联合化疗不能改善初治ES-SCLC患者生存期，且联合化疗组毒性较化疗组增加，未经选择的ES-SCLC不推荐使用凡德他尼联合化疗。

Aflibercept是可溶性的血管内皮生长因子受体重组人融合蛋白，可与VEGF-A、VEGF-B和胎盘生长因子（PIGF）结合，使其不能与细胞表面受体相互作用。在拓扑替康±阿柏西普治疗既往接受过铂类治疗的SCLC的Ⅱ期研究（S0802）中，共有189例患者入组。研究结论认为，阿柏西普的添加可以提高铂类抵抗性SCLC患者的3个月PFS，但同时增加了毒性。相比于拓扑替康单药，拓扑替康和阿柏西普的联合对OS无明显改善。有文献报道，阿柏西普与伊立替康联合可改善转移性结直肠癌的总生存，未来可开展该方案治疗SCLC的临床研究。

由以上研究可以看出，既往被认为最有希望的抗血管生成药物却让我们大失所望。而一些在早期临床研究中显示出一定的优势，目前一些细胞信号通路抑制剂和PARP抑制剂已经完成Ⅰ/Ⅱ期临床研究，但还缺乏更高级别的证据，目前正在开展大样本临床研究。

三、小细胞肺癌的免疫靶向治疗

肿瘤免疫靶向治疗是目前的研究热点，美国《科学》杂志公布的2013年十大科学突破之首。 针对CTLA-4、PD-1、PD-L1等免疫检测点的抗体获得了较好的效果。通过免疫治疗来诱导或强化免疫应答可能是SCLC一种新的治疗手段。

Ipilimumab是活化的T细胞和抑制调节性T细胞表达的抗CTLA-4的全人源单克隆IgG1κ抗体，属一种新型的T细胞增强剂和免疫系统激活剂。其靶向作用于CTLA-4，可阻断CTLA4与B7结合，从而去除免疫抑制效应，并调动特异性抗肿瘤免疫反应。CA184-041研究采用紫杉醇/卡铂联合或不联合ipilimumab治疗ⅢB/Ⅳ期NSCLC或ES-SCLC患者，并评估了ipilimumab治疗肺癌的安全性与疗效。结果显示，ipilimumab组的irPFS明显高于对照组（P=0.03），且分阶段组显示出较好的临床活性。由此可见，ipilimumab是一种非常有前景的可提高SCLC生存的免疫靶向药物。目前正在进行ipilimumab联合/不联合化疗治疗SCLC的Ⅲ期临床研究（CA184-156），另外两项Ⅱ期临床研究ICE和STIMULI也正在进行中。

Nivolumab (BMS-936558)是人源性抗PD-1的IgG4单克隆抗体，MPDL-3280A也是抗PD-L1的单克隆抗体，这两种药物在NSCLC均具有较好前景，PD-1和PD-L1是否可以作为SCLC潜在的免疫治疗靶点也是值得思考的问题，也期待能开展相关药物治疗SCLC的临床研究。

由于抗CTLA-4抗体和抗PD-1/PD-L1抗体的免疫作用机制不同，联合免疫治疗是否可以获得更好的疗效？Ipilimumab和nivolumab联合治疗黑色素瘤的Ⅰ期研究结果提示，联合治疗晚期黑色素瘤优于单药，且具有快速的、持久的、治疗性的反应。这种免疫靶向药物联合治疗的模式取得了良好疗效，也为SCLC免疫靶向治疗开启了新的治疗模式视角，目前正在进行的一项Ⅰ/Ⅱ期研究就评价了单药nivolumab或nivolumab联合ipilimumab治疗4种晚期或转移实体瘤（SCLC、三阴乳腺癌、胃癌和胰腺癌）的安全性和有效性（NCT01928394）。希望随着对靶向肿瘤免疫反应的分子机制研究的不断深入，将会发掘更多的免疫治疗靶点从而研发相关的抗体类靶向药物，为SCLC治疗带来突破。

四、结语

目前，对SCLC现有的药物进行优化和治疗模式的探索、使老药焕发新的生机，是最具有现实意义的。同时，新型化疗药物的不断涌现，也给SCLC的治疗带来了新希望，氨柔比星和洛铂是非常有前景的药物。SCLC的靶向治疗虽然尚无突破，但通过全基因组测序研究阐明SCLC的可能靶点，实现针对驱动基因的SCLC靶向治疗是未来的研究方向。此外，免疫靶向治疗可能会给SCLC治疗带来新希望。相信随着转化研究的深入开展，将为SCLC的诊治指明方向，开启SCLC个体化诊疗的新时代。

吉林省肿瘤医院 程颖  柳菁菁  张爽