中山大学孙逸仙纪念医院李建明与苏州大学医学部沈彤等发现，昼夜节律与肿瘤微环境存在相互作用机制，节律失调会诱导髓源性抑制细胞(MDSC)以及功能紊乱的CD8+ T细胞在肺部累积，加速结直肠癌向肺部转移。此外，肠道菌群也在肿瘤转移中起到了推波助澜的作用。(Cell Metab. 2024年6月4日在线版)

研究揭示了生物钟、肠道菌群、代谢产物和肿瘤微环境之间的复杂相互作用，并指出了这一系统机制在癌症转移中的关键作用。研究发现，MDSC起源于造血干细胞，属于一类未成熟的髓源性细胞，包括粒细胞、单核细胞等。在体内，MDSC发挥着免疫抑制的作用，从B细胞到T细胞，甚至自然杀伤细胞的功能都可以被MDSC所抑制。

免疫抑制是肿瘤喜欢的，肿瘤通常会通过抑制免疫细胞杀伤活性或激发免疫逃逸保证自己存活，昼夜节律紊乱恰好帮了肿瘤这个忙。研究者收集了结直肠癌患者的临床数据和样本，尽管无法直接判断患者的睡眠状态，但体温数据同样可以反映出昼夜节律性。数据显示，未发生肿瘤转移的患者，体温带有明显的节律振荡，伴有远端转移的患者，体温节律性基本丢失。研究者发现肿瘤浸润T细胞中，节律相关Bmal1蛋白表达水平越高，患者的预后就要越好，这些信息都提示昼夜节律与肿瘤发生、转移有关。

研究者构建了一批模拟“倒时差”的昼夜节律失调小鼠，这些小鼠的时钟基因表达不再具备正常的振荡模式。而这一后果就是在癌转移测试中，它们的肺部转移现象比对照小鼠更为严重。节律失调小鼠的肺部出现了大量的MDSC细胞亚群，且这些MDSC细胞也丧失了节律性。

在小鼠实验中，研究者还额外构建了一批时钟基因缺失的小鼠，它们与节律失调小鼠一样会经历更严重的肺部转移。两类小鼠的肺部转移灶中的CD4+、CD8+ T细胞数量更少，并且T细胞会异常地表达高水平的PD1，抑制了T细胞的免疫活性功能，另外T细胞分泌的干扰素γ也更少，这些条件都让癌转移能更简单地发生。

研究者这一次还将癌转移与肠道菌群联系到一起，部分检测的厚壁菌、变形菌和拟杆菌同样存在昼夜节律性。在小鼠昼夜节律紊乱条件下，有益菌群会丧失原本的保护性，且分泌的牛胆酸进入循环系统后会在肺部招募MDSC聚集，从而促进了肺部转移。如果将节律失调小鼠的粪便移植到野生型小鼠体内，后者的癌转移现象也会变得更严重，这也表明了肠道菌群与癌转移具有重要联系。

研究者指出，这些结果强调了生物钟的功能障碍通过影响肠道菌群和其代谢物，特别是 TCA 触发 MDSC 的积累，从而加速了癌症的转移。这一发现强调了生物钟、肠道菌群和肿瘤微环境之间复杂的相互作用，并为癌症治疗提供了新的视角和策略。

(编译 张嘉佳)