复旦大学附属中山医院季彤、樊嘉、周俭和孙云帆，以及上海交通大学医学院附属第九人民医院张陈平等针对头颈部鳞癌的研究发现，免疫压力下的肿瘤细胞，可“劫持”感觉神经远程抑制引流淋巴结（TDLN）中的系统性抗肿瘤免疫应答，从而实现免疫逃逸。阻断这种神经介导的肿瘤-TDLN通讯不仅显著增强免疫治疗疗效，也能显著抑制癌痛。该研究不仅为理解神经调控肿瘤演进的作用提供了宏环境尺度的新视角，也为开发兼具抑瘤与镇痛作用的治疗新策略提供了理论依据与实验支持。（Cell. 2025年10月24日在线版）

这项头颈鳞状细胞癌的研究发现，在面对人体免疫压力的情况下，肿瘤内的瘤细胞会激活支配肿瘤的感觉神经元，加剧肿瘤引起的疼痛；进而激活肿瘤引流淋巴结中的感觉神经元，将肿瘤引流淋巴结转变到免疫抑制状态；这种免疫抑制状态的肿瘤引流淋巴结，反过来又会作用于肿瘤内的巨噬细胞，使其变成有促瘤作用的亚型；最终导致肿瘤进展和免疫治疗效果下降。据悉，这是学界首次发现肿瘤细胞可由神经元远程劫持其他组织/器官实现免疫逃逸。

肿瘤与神经的互作是近期学界的研究热点，此前《自然》杂志背靠背发表两篇研究论文发现小细胞肺癌细胞可在脑内与神经元形成突触，借助电信号促进肿瘤生长。研究者旨在探讨肿瘤是否可通过神经网络调节远端组织/器官，实现免疫逃逸。

该研究从两个头颈鳞状细胞癌的临床队列出发，发现肿瘤组织中感觉神经富集，且高感觉神经丰度与患者更强的术前疼痛相关。通过单细胞转录组、空间转录组、CODEX、蛋白质组、CyTOF等技术，发现高感觉神经丰度促进患者肿瘤组织及外周血中的抑制性免疫景观。研究者分析了69例头颈鳞状细胞癌患者肿瘤组织，发现伤害感受神经元富集且术前疼痛程度高的患者，肿瘤组织中促癌的M2型肿瘤相关巨噬细胞显著增多；且瘤内巨噬细胞与伤害感受神经元距离较近。这些患者外周血CD8阳性T细胞比例减少，单核细胞比例增加。

围绕癌细胞和巨噬细胞的分析发现，与距离巨噬细胞较远的癌细胞相比，距离巨噬细胞50μm范围内的肿瘤细胞，在基因转录组上倾向于激活伤害感受神经元。若耗竭瘤内的巨噬细胞，相关转录组的激活会下调；体外的肿瘤细胞和巨噬细胞共培养会激活伤害感受神经元。这些结果说明，处于瘤内巨噬细胞压力下的肿瘤细胞会激活伤害感受神经元。

机制研究发现，巨噬细胞会导致附近癌细胞的活化转录因子4（ATF4）水平提高，进而导致有神经元激活和疼痛敏化作用的分泌蛋白SLIT2合成和分泌增加。在巨噬细胞压力下，肿瘤细胞通过ATF4调节SLIT2的分泌，进而激活伤害感受神经元。

小鼠模型实验显示，瘤内伤害感受神经元被激活后，会导致调节颈部肿瘤引流淋巴结的神经元被激活。特异性清除伤害感受神经元后，会抑制肿瘤生长；激活伤害感受神经元，会促进肿瘤生长。若在植入肿瘤前清除颈部淋巴结，上述变化就消失了。提示颈部肿瘤引流淋巴结是瘤内伤害性神经元介导肿瘤生长所必需的。

抑制颈部肿瘤引流淋巴结神经元的活性，也会抑制肿瘤的生长。若特异性敲除肿瘤的ATF4或SLIT2编码基因，上述现象消失。提示肿瘤内ATF4-SLIT2信号轴对颈部肿瘤引流淋巴结神经元驱动肿瘤生长是必需的。

机制研究发现，巨噬细胞导致的瘤内ATF4-SLIT2信号轴激活，会先激活瘤内伤害感受神经元；信号进而传导至肿瘤引流淋巴结中的伤害感受神经元，使其在肿瘤引流淋巴结中释放CGRP；肿瘤引流淋巴结中的活化树突状细胞、抗癌T细胞水平随之下降，进入免疫抑制状态；免疫抑制状态的肿瘤引流淋巴结产生的趋化因子CCL5减少，导致瘤内巨噬细胞往促癌的M2型极化，促进肿瘤进展。

研究者随后试着探讨阻断伤害感受神经元的信号传递能否增强免疫治疗效果，于是选择治疗偏头疼的药物瑞美吉泮，实验结果显示，瑞美吉泮不仅增强了PD-L1抑制剂的疗效，还缓解了肿瘤引起的疼痛。

该研究结果不仅揭示了肿瘤引流淋巴结不起作用的新机制，还发现了治疗偏头疼的药物或是免疫检查点抑制剂的增敏剂，为增强肿瘤免疫治疗效果提供了新思路。该研究结果有助于我们重新认识癌痛，癌痛不仅是肿瘤的一种症状，还可能是肿瘤免疫逃逸的重要指标。临床记录患者的疼痛程度，或能帮助评估免疫治疗的效果。瑞美吉泮等已上市药物可能快速转化为肿瘤辅助治疗手段，为患者提供更经济的治疗选择。针对不同患者的神经免疫特征，可能实现更精准的肿瘤治疗。虽然该研究主要在头颈鳞状细胞癌模型中进行，但该机制可能适用于多种类型肿瘤。

该研究不仅揭示了肿瘤细胞免疫逃逸的新机制，更重要的是还提出了相应的破解策略。阻断这个神经免疫回路不仅可抑制肿瘤生长，还能显著增强免疫检查点抑制剂治疗疗效，使用CGRP 受体拮抗剂如治疗偏头痛药物瑞美吉泮等同时起到止痛和抗肿瘤双重效果。

该研究首次系统揭示了肿瘤细胞如何通过劫持痛觉神经系统，远程操控免疫器官，从而实现免疫逃逸的全新机制，不仅解开了癌痛与免疫抑制之间的内在联系，也提供了新的治疗思路，通过阻断这条隐秘的器官间通讯通路，或可同时实现缓解癌痛和增强免疫治疗效果的双重目标。

（编译 张欣欣）