美国波士顿儿童医院Carla F. Kim等报告的研究显示，拓扑异构酶Ⅱ(TopoⅡ)抑制剂依托泊苷联合EZH2酶抑制剂可能对某些特定表观遗传突变的肺癌有效。(Nature 2015年1月28日在线版)

研究者认为，这一发现表明：EZH2抑制剂联合TopoII(拓扑异构酶II)抑制剂可能是BRG1突变肺癌患者的一线精准治疗选择。目前还没有针对BRG1突变肺癌的靶向治疗，我们非常高兴能够推进更多的临床前和临床试验。

EZH2是甲基转移酶抑制剂，在原发性非小细胞肺癌(NSCLC)细胞系中，与TopoII高度共表达。研究者探讨了EZH2抑制剂联合依托泊苷对26个NSCLC细胞系的影响。

结果发现，相对于依托泊苷单药，这些细胞系中有14个对依托泊苷联合EZH2抑制剂更敏感，而有12个细胞系对依托泊苷联合EZH2抑制剂更不敏感。14个敏感细胞系除外2个，均携带BRG1失活突变或EGFR激活突变，而12个耐药细胞系除外2个，这两种基因均为野生型。

BRG1突变肿瘤通过增加S期细胞、后期桥接、细胞凋亡和对依托泊苷的敏感性对EZH2抑制剂产生反应，而EGFR和BRG1野生型肿瘤通过上调BRG1对EZH2抑制剂产生反应并最终对依托泊苷产生耐药。

EGFR突变肿瘤似乎是由于EGFR和BRG1的基因拮抗，对EZH2和TopoII双重抑制更敏感，。

研究者说和专家述评

研究者指出，我们非常惊讶的是依托泊苷和EZH2抑制剂的组合只对EGFR或BRG1突变这两类肺癌患者有效。同样令人惊讶的是：药物组合使得依托泊苷对其他类型肺癌疗效减弱。

表观遗传疗法可以与目前的标准化疗相结合，使之更有效。然而，正如大多数药物一样，表观遗传疗法只对特定基因型肺癌有效。因此，需要通过基因分型，测试这些新药以及它们与现有化疗药物组合对肿瘤的作用。

事实上，研究发现EZH2抑制剂和TopoII抑制剂在BRG1/ EGFR野生型肿瘤中的拮抗作用，这也提示，如果患者选择不正确，联合治疗可能比单药治疗效更差。

许多公司已经研发EZH2酶抑制剂，一些已经进入临床试验。如果这些研究未能显示获益，则可能是由于入组标准不涵盖肿瘤基因分型。进行表观遗传治疗时必须考虑患者的基因分型。

Roswell Park 癌症研究所Leigh Ellis教授等研究发现EZH2抑制剂联合依托泊苷对前列腺癌有效。Topo II和EZH2在多种癌症中呈正相关，因此，研究结果可能对治疗策略带来影响，促进对侵袭性肿瘤进展过程的深入了解。Topo II和EZH2的下游基因有望成为潜在的生物标志物使我们可以早期发现侵袭性/致死性前列腺癌。此外，通过了解这些基因网络，可以测试更高效的靶向治疗，这将使对侵袭性/致死性前列腺癌的成功治疗成为可能。

北卡罗莱纳大学放射肿瘤学家Andrew Wang教授致力于化学增敏药物的研究。他认为，这项研究突出了基因和非基因(如表观遗传学，蛋白质组学)方法对癌症治疗的重要性。表明人们可以针对肿瘤发展过种中的突变研发相应的药物以提高治疗水平。肿瘤突变是一个庞大的数据库，但是，除了几个成功的范例，大多数新发现的突变“无药可治”，患者接受基因测序的益处并不明确。如果此治疗方法得以推广，则基因组数据将显得非常重要。

(编译 刘芳 审校 尤长宣)