美国M.D. Anderson癌症中心的Alexandria等报告的一项Ⅱ期临床研究表明：帕唑帕尼可能成为治疗晚期胰腺神经内分泌肿瘤的新选择。(Lancet Oncol. 2015年5月6日在线版)

帕唑帕尼是一种作用于血管内皮生长因子受体的酪氨酸激酶抑制剂。目前该药已被批准用于治疗晚期肾细胞癌和软组织肉瘤。

研究者表示，他们的研究结果表明帕唑帕尼对胰腺神经内分泌肿瘤具有抗肿瘤活性。与经过Ⅲ期临床试验证实的有效药物相比，帕唑帕尼可取得与之相似的客观有效率和无进展生存期。

研究者指出，治疗晚期神经内分泌肿瘤(包括胰腺神经内分泌肿瘤和类癌)的现有选择很少。而且，由于此类患者往往在诊断时已有转移，因此治疗的主要目的是缓解症状，延缓肿瘤生长，而非治愈。

目前可以用于胰腺神经内分泌肿瘤的药物包括生长激素抑制素类似物，如奥曲肽、兰瑞肽，这类药物可以抑制激素分泌，而且可能会延缓肿瘤生长。此外还有mTOR抑制剂依维莫司(Afinitor)，酪氨酸激酶抑制剂剂舒尼替尼(Sutent)。而已被批准用于治疗晚期类癌的药物只有兰瑞肽(Somatuline)一种。

研究细节

这项平行队列研究是由M.D. Anderson癌症中心和波士顿Dana-Farber癌症研究所开展的，从2007年4月持续到2009年7月。该研究共纳入转移性或局部晚期1/2级类癌或胰腺神经内分泌肿瘤患者52例(其中类癌患者20例，胰腺神经内分泌肿瘤患者32例)。

所有入组患者每日口服帕唑帕尼800 mg，同时应用奥曲肽。既往未使用过奥曲肽的患者每次应用奥曲肽30 mg，每28天一次;既往应用奥曲肽治疗过的患者每次应用40 mg，每三周一次。患者持续用药直至疾病进展或完成12个周期的治疗。

接受帕唑帕尼治疗的胰腺神经内分泌肿瘤患者中，有7例有效(客观有效率为21.9%，95%CI 11.0%～38.8%)。由于类癌患者对帕唑帕尼治疗均无反应，研究人员未再纳入此类患者。21例进展期胰腺神经内分泌肿瘤患者中，有6例获得客观缓解，客观有效率为28.6%(95%CI 11.3%～52.2%)。

胰腺神经内分泌肿瘤组患者的中位无进展生存期为14.4个月(95%CI 5.9～22.9个月)，中位总生存期为25.0个月(95%CI 15.5～34.4个月)。类癌组患者的中位无进展生存期为12.2个月(95%CI 5.3～19.0个月)，中位总生存期为18.5个月(95%CI 15.0～22.0个月)。

患者似乎对帕唑帕尼耐受良好。常见的不良反应包括乏力(75%)，恶心(63%)，腹泻(63%)，高血压(54%)。1例患者出现4级高甘油三酯血症，1例患者出现4级血栓。

研究者提出，更多有关帕唑帕尼应用于神经内分泌肿瘤的研究有待开展。目前，一项Ⅱ期随机研究正在比较帕唑帕尼与安慰剂对进展期神经内分泌肿瘤的疗效。此外，一项Ⅲ期随机对照研究正在计划中，该研究旨在比较帕唑帕尼与最佳支持治疗对其他药物治疗失败的进展期胰腺神经内分泌肿瘤患者的疗效。

真正意义上的“增加”

荷兰鹿特丹Erasmus医学中心的Dik Kwekkeboom博士在一篇评论中说：“这项研究很可能为神经内分泌肿瘤的治疗增加一种新的用药选择。”

Kwekkeboom博士指出，接受帕唑帕尼治疗的胰腺神经内分泌肿瘤患者的中位无进展生存期与之前报道的依维莫司和舒尼替尼研究结果相似。Kwekkeboom表示，在帕唑帕尼治疗肾细胞癌的研究中，帕唑帕尼对用过其他VEGF抑制剂的进展期患者仍然有效。如果这一发现同样适用于胰腺神经内分泌肿瘤，帕唑帕尼可能在真正意义上为此类患者的治疗增加了一种新的有效选择。

其他的一些药物和介入治疗似乎对此类患者有一定疗效，但是尚未被正式批准，如化学性栓塞、放射性栓塞、普通栓塞治疗，以及肽受体放射性核素治疗联合生长激素抑制素类似物治疗等。

Kwekkeboom博士指出，该研究引发了许多关于应用帕唑帕尼和其他治疗方法的问题。例如，什么是最佳治疗方案：是联合治疗还是序贯治疗?他进一步解释，联合治疗可能会提高疗效，但患者的生活质量会随之下降。同时，序贯治疗会引出更多问题，如先用什么方案：是先用最有效的方案，还是先用不良作用最小的方案?这些问题都有待解决。

最后Kwekkeboom博士总结表示，尽管这项有关帕唑帕尼的新研究在神经内分泌肿瘤亚组的患者表现出喜人结果，但是这也为将来的治疗决策带来挑战。

(编译 张世军 审校 陈功 信涛)