根据2015年美国生殖医学会年会上展示的研究显示，基因构成在女性乳腺癌化疗后能否保留生育能力方面起了很大作用。(ASRM 2015 摘要号O-7)

美国加州大学圣地亚哥分校Lindsey Charo指出，进行以环磷酰胺(CTX)为基础的化疗的年轻乳腺癌患者，CYP2C19和GSTA1(两种与CTX代谢相关的酶)的变异与化疗后的卵巢功能有关。

在一项前瞻性多中心队列研究中，116名绝经前女性被诊断为乳腺癌(0-Ⅲ期)，并且接受了CTX为基础的化疗，治疗后纵向随访追踪她们的月经情况。

化疗开始时，患者的中位年龄为39.7岁，中位BMI为24 kg/m2。分别对患者的4个基因进行单核苷酸多态性(SNP)基因分型，其中CYP3A4和CYP2C19与CTX在机体内的活化有关，GSTA1和GSTP1与CTX的清除有关。

中位随访595天后，28%的女性发生了化疗相关的闭经。最终研究发现CYP3A4和GSTP1的基因变异与化疗后卵巢功能的关系不密切，但是CYP2C19和GSTA1则与卵巢功能关系密切。

95.1%的女性有至少一个野生型CYP2C19等位基因。与之相比，CYP2C19变异的纯合子女性中化疗导致闭经的风险升高了4.6倍。然而，在校正年龄及三苯氧胺暴露因素之后，CYP2C19基因变异的影响减弱了(HR=2.8, 95%CI 0.9-8.5)。纳入者中77.6%的女性有至少一个野生型GSTA1等位基因，与之相比，GSTA1变异的纯合子女性中化疗导致闭经的风险更低(HR=0.22)。校正年龄及三苯氧胺暴露因素后，这一关联仍然显著(HR=0.23, 95%CI 0.06-0.96)。

Charo表示，这些关联性与研究者们最初的预测恰恰相反。有文献显示CYP2C19的变异会导致CTX活性的下降，所以理论上会降低卵巢损伤的风险。之前的研究已经表明GSTA1变异会导致CTX清除率的下降，理论上会增加卵巢损伤的风险。

目前最可能的解释是，CTX的代谢和基因构成之间有一种复杂的关系。例如，有的研究表明CYP2C19变异只在某些特定剂量的CTX时与卵巢功能有显著联系。另外，这些基因有广泛的多态性，这种多态性不仅表现在SNP水平，还表现在基因的插入、删除和拷贝数的变化。所以，与一种具体的SNP的关联可能不会直接关系到CTX代谢基因的功能活性。特定SNP的检测可能与其他更重要的CTX代谢基因有关，或与其他可致卵巢损伤的药有关，只是我们目前还未明确。最后，大多数患者接受的化疗制剂不只一种，其他药物的影响可能比CTX更大，且她们也可能服用了多种其他药物。

纽约罗斯维尔癌症中心Song Yao教授表示，这个领域一直未被重视，该研究报告为该领域提供了一些早期证据，证明基因型可能预测是否发生化疗相关闭经中有一定作用。这项预测可能会对最优治疗方案的选择及乳腺癌治疗后的生活规划有重要的作用。需要强调的是，目前的发现仍需要被他人独立验证，且以后的研究应该更加全面地检测基因型，不能仅限于这项研究中的几个基因。

(编译 司婧 黄乃思 审校 吴炅)

复旦大学附属肿瘤医院 吴炅教授述评：

乳腺癌化疗导致的卵巢功能损伤日益受到重视。已开展的保护卵巢功能药物的临床研究，其结果对临床实践的指导价值较为有限。这项研究着眼于患者的表观遗传学改变，分析某些基因的SNP与特定细胞毒药物导致的卵巢功能减退之间的关联，为全面、深入研究这一问题开拓了思路。相信随着研究广度的提高，变异基因筛选技术的改进，有望获得更为详实的多基因预测工具，并进行临床验证。显而易见，这一研究的价值会使众多有生育意愿的乳腺癌患者从中获益。