阿斯利康公司新药Osimertinib(商品名：Tagrisso)获美国FDA加速批准上市，用于治疗有表皮生长因子受体(EGFR)T790M突变或对其他EGFR抑制剂耐药的晚期非小细胞肺癌患者。FDA同时批准了第一个EGFR耐药突变伴随检测试剂盒(cobas EGFR Mutation Test v2)。

虽然一代EGFR抑制剂对EGFR突变的非小细胞肺癌患者非常有效，但几乎所有患者最终都会产生耐药，其中约50%~60%患者的耐药是由EGFR T790M突变引起。而Tagrisso就是针对有EGFR T790M突变的患者亚群，满足这类未满足的市场需求。

FDA这一批准是基于两项单臂、多中心、共411例患者参与的Ⅱ期临床试验结果，患者经检测有EGFR T790M突变，或之前经其他EGFR抑制剂治疗后疾病进展。两项试验中Tagrisso的客观缓解率(ORR)分别为57%和61%。最常见治疗相关不良作用有腹泻、皮肤干燥、皮疹、指甲红肿或感染等。

阿斯利康公司Tagrisso的开发过程可谓是小分子药物开发的一个完美实例。因为开发生物制剂(如单克隆抗体)有诸多优势，传统小分子药物的开发越来越面临生存压力，作为当年制药工业主打产品的小分子药物该何去何从呢?

按照现代生物学标准，靶向一个分子靶点的药物不大可能对所有患者都有效。每一种癌症都是多种疾病、多个疾病亚型的组合，靶向一个特定的分子靶点只对非常确定的患者亚群显示疗效。如辉瑞公司的Crizotinib只适用于ALK突变的非小细胞肺癌，而这类患者仅占患者总数的4%~5%。罗氏公司的酪氨酸激酶抑制剂厄洛替尼和阿斯利康公司的吉非替尼也只对EGFR突变的非小细胞肺癌患者有效。所以现代小分子药物的开发已经越来越针对这些特定的患者亚群(个体化治疗)。

Tagrisso选择性高，对T790M/L858R突变和外显子19 缺失EGFR的IC50分别是11.4 nM和12.9 nM，而对野生型EGFR的抑制剂活性(IC50)是494 nM。Tagrisso口服一天一次，而且是不可逆的EGFR抑制剂(化学结构见下图)。

因为Tagrisso是靶向EGFR的不可逆抑制剂，能和分子靶点形成共价键，所以理论上应答持续更久，产生耐药的机会相应减少。所以如果Tagrisso能最终获批作为EGFR突变非小细胞肺癌的一线用药，有望达到阿斯利康30亿美元销售峰值的乐观商业预期

Tagrisso获得了FDA的“突破性药物”和“罕见病药物(孤儿药)”认定以及“优先评审”。Tagrisso的开发时间很短，从临床开发至上市花费不到2.5年的时间，可能再创美国最快临床开发的记录。

 (编译 李力)