中山大学附属肿瘤医院血液肿瘤科 吕跃

一年一届的美国血液学年会(ASH)是全世界血液学工作者的盛会，今年ASH年会于12月5~8日在佛罗里达州奥兰多举行，来自全球84个国家共26 000余名代表参加了本次盛会。为了让更多的血液学工作者能够了解到世界各国的最新血液学进展，我们编辑和翻译了部分血液肿瘤学的会议摘要，为大家的临床工作和科学研究提供一点帮助。为了便于大家理解，具体述评放在文章的后面，供大家参考。

难治/复发儿童急性淋巴细胞白血病

CTL019细胞治疗后获得持续缓解

美国宾州大学佩雷尔曼医学院Stephan A. Grupp等报告，靶向CD19分子的嵌合型抗原受体T细胞(CTL019细胞)在体外扩增后输注给儿童/年轻成人复发难治急性淋巴细胞白血病(ALL)患者，该细胞可以在患者体内存活3年并长期控制疾病，而不需要进一步治疗如造血干细胞移植。这一治疗方法同样也可以作为异基因移植后复发患者的挽救治疗，且移植物抗宿主病发生率低。尽管输注CTL019细胞后会出现细胞因子释放综合征(CRS)，但可以使用抗IL-6的抗细胞因子疗法快速控制CRS。CTL019细胞可以在复发难治ALL患者中获得潜在和持续的反应，但是丢失CD19抗原仍是复发患者对CTL019细胞耐药的重要机制。对于CTL019细胞输注后快速失活的患者(小于3月)，其复发率较高，且复发的肿瘤细胞通常表达CD19抗原。(摘要号 681)

嵌合抗原受体(CAR)使能特异性识别靶抗原的抗体单链可变区(scFv)与T细胞内的信号域相偶联。既往研究曾经报道抗CD19的嵌合抗原受体T细胞CTL019可以在体外扩增10万倍，有持续的抗肿瘤活性，延长了多种B淋巴细胞肿瘤患者的生存期，使成人及儿童ALL患者获得了持续的完全缓解(CR)。现更新最初使用CTL019治疗53例复发/难治儿童ALL患者的最新随访结果。

通过慢病毒转染技术将抗CD19的特异性CAR转染T淋巴细胞，这个CAR由抗CD19的scFv/共刺激分子4-1BB/信号转导肽CD3ζ组成(抗CD19scFv/4-1BB/CD3ζ)。转染后的CAR-T在体外活化/扩增，然后输注给患者。在输注CTL019前一周，48例患者进行化疗以清除体内淋巴细胞。输注的有效T细胞浓度为107~108个/kg，转染率为3.6%~45%。T淋巴细胞来源于患者(无论患者之前是否行移植)，但不会来源于供者。

结果显示：入组53例儿童/年轻成人CD19阳性ALL患者，中位年龄为11岁(4~24岁)。为了评估化疗后的肿瘤负荷，患者在输注CTL019前1天行骨髓检查，41例患者仍能检测到ALL细胞，12例患者微小残留病灶(MRD)检测阴性。平均有4.3×106个CTL019细胞/kg(1~17.4×106个/kg)输注给患者，输注时间为1~2天(其中1例患者输注了3天)。如果患者在输注CTL019细胞后24小时内出现发热，则不再进行计划内的第2次输注，没有发现2级以上的输注反应。有50例(94%)患者获得了骨髓细胞形态学CR，包括1例CD19阳性的T-ALL，3例患者治疗无应答。

在输注CTL019细胞第28天用流式细胞学方法检测MRD，在获得CR的50例患者中，有45例的MRD检测阴性(<0.01%)，而有5例患者MRD检测阳性(0.024%~1.1%)，在没有进一步治疗的情况下，这5例MRD阳性患者中有2例在3个月后MRD检测变为阴性。中位随访10.6个月(1~39个月)，29例患者获得持续的CR，其中仅有6例患者接受了进一步的治疗(如供者淋巴细胞输注或造血干细胞移植)。

6个月和12个月的无事件生存(EFS)率分别为70%(95%CI 58%~85%)和45%(95%CI 31%~66%)，6个月和12个月的无复发生存(RFS)率分别为72%(95%CI 59%~87%)和44%(95%CI 30%~65%)。46/47例患者在脑脊液中检测到了CTL019细胞，4例中枢神经系统2a型ALL患者获得了脑脊液的CR。

在获得形态学CR的50例患者中，有20例患者后来复发，其中3例复发的患者曾进行了后续的治疗(如干细胞移植)，13例复发患者骨髓幼稚细胞检测提示丢失CD19抗原。在5例曾对CD19单抗Blinatumomab耐药的患者中，4例患者输注CTL019细胞后获得了CR，但是有3例在接下来复发，这3例复发患者幼稚细胞也丢失了CD19抗原。

有90%的患者(45例)在输注CTL019细胞后出现了1~4级的CRS。释放的细胞因子主要有白介素6(IL-6)和γ干扰素(IFN-γ)(均上升了1000倍)，以及白介素2R(IL2R)。28%的患者需要使用IL-6受体拮抗剂Tocilizumab治疗细胞因子释放综合征，并且都得到了缓解，有9例患者曾短期使用了糖皮质激素。

入组的53例患者中，有35例是行异基因造血干细胞移植(allo SCT)后复发。虽然这部分患者提取的T细胞本质是来源于供者的，但这些患者在输注CTL019细胞后均未发生移植物抗宿主病(GVHD)。

4级CRS与输注前高肿瘤负荷、输注后高IL-6和血清铁蛋白(提示巨噬细胞活化综合征)及高C反应蛋白有关。研究者用流式细胞学和(或)定量PCR检测到CTL019细胞在患者体内持续存在，并持续发挥其治疗靶向抗CD19治疗作用，同时也会导致B细胞发育不良。上述过程会持续3~39个月。接受CAR-T治疗的主要不良反应是导致B细胞发育不良，可以通过注射丙种球蛋白治疗来弥补B细胞发育不良这一缺陷。

研究者指出，CTL019细胞治疗作为一种突破性创新疗法，已经得到美国FDA批准用于儿童及成人ALL，多中心的Ⅱ期临床研究正在顺利地开展。

(编译 刘文建 审校 王亮 吕跃)

中山大学附属肿瘤医院 吕跃教授述评：

复发难治性急性淋巴细胞白血病的治疗一直是困扰血液科医生的一个疑难问题。自从CAR-T治疗的出现以后，应用免疫治疗的方法解决这个问题，使大家看到了曙光。目前我国很多医疗机构也风起云涌地开始了类似的研究。但是我国CAR-T治疗仍然有着许多需要解决的问题，比如抗CD19的嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)制作是否符合治疗的要求，如何解决普遍应用和防止治疗后复发等等问题，还有待进一步积极研究解决。