美国M.D.Anderson癌症中心Sharon H. Giordano等撰文指出，医生的目标是根据所能得到的证据做出临床决策。而循证医学的含义又有很多面。其中一部分将其限定为一个系统地寻找、评价和使用研究结果，进行临床决策的过程。然而循证医学这个术语已经发生了改变。现在其含义还包括，审慎地权衡治疗或诊断检查相关的风险和获益，还需考虑患者的个体情况，包括基线风险、合并症情况以及个人偏好和倾向等。因此在评价证据时，不得不承认的事实是，有了证据并不意味着有了确定性。因此亟需对现有数据进行仔细评估。(J Clin Oncol. 2016, doi: 10.1200/JCO.2015.64.7487)

RCT“完美”中的局限性

在各项研究的方法特点角度上，可以将证据划分为不同等级，质量等级最高者为荟萃分析和随机分组临床试验(RCT)。很明显，RCT对疗法或干预措施的评估最为合理，因为能够将治疗方法进行几无偏倚的随机分组。随机分组能够在研究组的所有相关预后因素不尽相同的情况下确保这些差异仅为自然概率所致。因此随机采样的统计理论可用于计算置信区间，阐释此类效应的潜在幅度。

然而有时来源于RCT的数据会不完整、前后矛盾或缺失。而且，干预措施在受试个体中成功或失败的可能性并不相同，因为所研究的这种疗法通常并不是决定结局的唯一因素。此外，对次要分析结果的过度解读也难以避免，经常导致形成错误的结论。典型的情况是，临床试验参研受试者较为年轻，与一般人群相比合并症较少，一定程度上也是较为严格的入组标准所致。在这种情况下，加上老年患者结果的不充分性和种族因素等，均限制了RCT结果的普适性。

观察性研究的视角不可替代

除了RCT在当代研究中无可争议的地位之外，观察性研究也在一些方面帮助学界厘清了很多关键的因果关系。观察性研究中越来越多地应用于有效性对比类的研究。虽然有一定的局限性，但在出于种族因素、无法完成随机分组或现有临床试验可能与目标人群无关等原因而无法开展RCT时，观察性研究尤为有用。经过周全的设计之后，观察性研究能够提供与罕见病症、未经研究人群、采用新技术和新疗法、长期并发症等相关的切合实际情况的关键信息，还可明确某个亚组患者中某种疗法或某种干预措施的益处、成本以及不良反应。

RCT vs 观察性研究

Henson等的研究(doi:10.1200/JCO.2015.62.0294.)以及本篇社论再次开启了RCT和观察性研究之间的争论。作者将早期乳腺癌临床试验协作组荟萃分析中来源于RCT和来源于观察性研究的乳腺癌放疗作用进行了比较。结果观察到，SEER分析中保乳术后放疗的益处好于临床试验数据所得结果。相反，在评价乳房切除术后的放疗益处时，随机对照试验中观察到的益处与观察性数据相比并无明显优势。实际还观察到了负面影响。

既往研究也对比了RCT和观察性研究在多个临床主题下的结论。Concato等和Benson等观察到，设计完善的队列研究和病例对照研究的结果与RCT相比，并不存在高估暴露水平和结局之间联系程度的问题。近期的观察性研究与RCT采用激素替代疗法在冠心病和乳腺癌患者中得出的矛盾结果再次引发了争论。但重新分析数据后可发现，结果差异不是因研究设计而引起的，而是开始激素替代疗法的时间不同和停经时间不同所致。

选择偏倚对观察研究结果的影响

那么，观察性研究的可信度是否有问题?在仅有观察性数据的情况下该怎么办?众所周知，在无随机分组的条件下进行比较会得出误导性的结果，因为选择偏倚对结果有影响，使得研究的有效性打折。而Henson等的研究则采用链接SEER-Medicare数据库，对评价癌症治疗有效性的观察性研究的选择偏倚进行了考察。当评价已行和未行雄激素去势疗法的前列腺癌患者的死亡率，以及已行和未行含氟尿嘧啶化疗的结肠癌患者的死亡率时，观察性研究的数据得出了偏离实际情况的结果。

选择偏倚在肿瘤的范围和侵袭性方面以及在患者的基础健康水平方面都有可能存在影响。选择健康水平较佳的患者时，生存数据改善，同样，高侵袭性肿瘤患者接受更进一步的治疗时，也有可能得到较差的结局。这些偏倚情况可独立出现，也可同时发生。观察结果中，乳房切除术后放疗与结局较差相关这一结论并不是完全错误的，虽然与RCT的结果不一致，但的确反映了一种实际存在的现象，可能是适应证这一混杂因素造成的。这种情况下，可能认为乳房切除术后行放疗的患者与未放疗的患者相比面临更高的风险或预后更差。因此尽管进行了放疗，但由于存在其他不良因素，导致这部分患者的生存情况较差。

为解决观察性数据分析中常常遇到的偏倚，可采用更先进的方法。队列选择是研究设计中的关键步骤，另外多变量回归模型也常用于校正混杂因素。但在Henson等所面临的情形中，校正似乎还不够。Henson等的研究中，纳入基础肿瘤病情和人口统计学资料后对估计数据并无明显影响，另外，对患者的其他信息进行详细说明也是很有必要的。可在观察性数据的分析中采用的其他方法包括配对分析、风险回归校正、倾向性评分分析以及仪器变量分析。

两类研究是互补的

另外还需认识到，观察性研究也很可能出现分类错误、报告不充分、结果不明确等问题，当然也有一些既成标准可用于设计和评价观察性数据的质量。虽然观察性研究存在诸多局限性，但仍然是一种可用于对比有效性研究的有力工具，并且能够解决相关问题。在对比有效性方面，RCT和观察性研究之间不应该存在矛盾，两种方案均可提供有效且重要的信息。研究者的目标应该是完成高质量的研究，而不论所用方案为何，但研究者应该清楚所得数据的优点和缺陷。作为研究人员，除了脚踏实地步步向前之外，还需铭记的是，研究得出的证据必须为临床医生提供参考，帮助进行临床决策，实现循证精神的传递。

(编译 石磊)