美国纽约纪念斯隆凯特琳癌症中心医学系泌尿生殖系统肿瘤中心Jonathan E Rosenberg等报告的一项单臂、多中心Ⅱ期临床研究结果显示：针对铂类耐药的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者，抗PD-L1抗体（程序性细胞死亡配体1）药物Atezolizumab的有效性较好，治疗反应与瘤体中免疫细胞PD-L1的表达相关。此外，研究还发现治疗反应与癌症和肿瘤基因图谱（Cancer Genome Atlas，TCGA）计划中膀胱癌的内源性亚型和突变负荷有相关性。（Lancet. 2016年3月4日在线版）

研究对象为310例于2014年5月至2014年11月就诊于欧洲和北美70个医学中心和社区肿瘤治疗中心的、经铂类药物治疗无效的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。患者每三周接受一次Atezolizumab（1200 mg）静脉注射。研究前采集了所有患者石蜡包埋的肿瘤标本，通过免疫组化对肿瘤组织中浸润性免疫细胞PD-L1的表达进行了前瞻性评估，并根据PD-L1阳性细胞的比例将患者分为IC 0分（<1%）、IC 1分（≥1%但<5%）以及IC 2/3分（≥5%）三个组。主要研究终点为独立研究机构基于RECIST（实体瘤疗效评估标准）标准评估的客观缓解率以及研究者对意向性治疗人群评估的的客观缓解率。IC 0分组患者占33%，IC 1分组患者占35%，IC 2/3分组患者占32%，各组患者基线特征相似。患者平均年龄为66岁，男性占78%，91%为白种人，78%有内脏转移，82%在有转移的情况下至少接受过一次全身药物治疗。 

2015年5月初步数据分析显示，Atezolizumab治疗能显著提高各组患者的客观缓解率，其中IC 2/3分组患者的客观缓解率为27%（P<0.0001）），IC 1/2/3分组的为18%（P=0.0004），全组的为15%（P=0.0058），而对照组的为10%。随访期延长后（截止到2015年9月），独立研究机构评估的客观缓解率为：IC 2/3的组为26%，IC 1/2/3组的为18%，全组的为15%。研究者评估的客观缓解率为：IC 2/3分组的为27%，IC 1/2/3分组的为22%，全组的为19%。平均随访11.7个月后，45例应答者中有38例（84%）患者对治疗仍保持了应答。在探索性分析中，研究者根据内源性TCGA亚型，将195例患者归为管腔群Ⅰ型（72例）、管腔群Ⅱ型（50例）、基底群Ⅲ型（38例）和基底群Ⅳ型（35例）。PD-L1免疫细胞阳性率在基底群中较高（60% vs 23%，P<0.0001）。所有TCGA亚型都对Atezolizumab的治疗产生了应答，但缓解率在管腔群Ⅱ型患者中（34%，P=0.0017）显著高于Ⅰ型（10%）、Ⅲ型（16%）和Ⅳ型（20%）。对150例患者的350个肿瘤相关基因的突变负荷进行检测发现，治疗应答者的平均突变负荷要高（12.4 MB vs 6.4 MB，P<0.0001），突变负荷和缓解率与TCGA亚型（P=0.2200）或者免疫细胞亚型无关。

3~4级治疗相关不良事件发生率为16%，其中疲劳（2%）最常见。3~4级免疫相关不良事件发生率为5%，其中肺炎、天冬氨酸转氨酶升高、谷丙转氨酶升高、皮疹和呼吸困难最常见。治疗相关的严重不良事件发生率为11%，没有发生治疗相关的死亡病例。总体来说，不良事件的发生影响了30%患者的药物剂量、导致4%的患者退出治疗以及22%的患者采用甾体药物治疗。

研究者得出结论：Atezolizumab治疗铂类耐药的尿路上皮癌患者表现出了持续有效性和良好的耐受性。免疫细胞高表达PD-L1和高缓解率具有相关性。该报道首次表明TCGA亚型与免疫抑制剂的疗效相关，也表明突变负荷可作为该类药物治疗晚期膀胱癌的生物标志物。

（编译 田军  审校 马建辉）