在某些情况下，老年患者的肿瘤侵袭性更强且易发生耐药，这一点已被临床医生所熟知。但肿瘤究竟为何在老年患者中如此致命？

美国费城Wistar研究所Ashani T. Weeraratna等提出：也许是年轻患者与老年患者的肿瘤微环境间存在差异。例如：在黑色素瘤的研究中，他们在年轻小鼠和老年小鼠身上注入Yumm 1.7细胞，然后发现老年小鼠的肿瘤生长较慢，但侵袭性更强，更易发生肺转移。[Nature. 2016, 532(7598): 250-254.]

微环境的“新”“老”影响SFRP2、APE1、MITF等的表达

Weeraratna等自健康志愿者身上获取真皮成纤维细胞，并按照成纤维细胞的“年轻”和“年长”与否配制专用的培养基，以此进行人黑色素瘤细胞的培养。结果显示：根据成球实验和Boyden小室侵入实验，“年长”成纤维细胞型培养基能培养出更具侵袭性的黑色素瘤细胞，进而推测可能与培养基中的分泌因子有关。他们还发现：“年长”成纤维细胞型培养基中，β-catenin抑制剂——分泌型卷曲相关蛋白2（SFRP2）的水平升高。在年轻小鼠中，重组SFRP2（rSFRP2）是否具有相同作用？研究者将rSFRP2引入年轻小鼠体内后，发现皮下注射Yumm1.7细胞的侵袭性及转移性均被增强了，提示SFRP2可能调控这种与年龄相关的作用。

这条途径的其他组成部分都有哪些？小眼畸形相关转录因子（MITF）及其下游靶点APE1（又名APEX1）均位于β-catenin基因的下游，“年长”成纤维细胞型培养基培养的黑色素瘤细胞中，MITF和APE1的表达均下降。APE1是氧化还原效应剂，能调节细胞的活性氧簇（ROS）反应通路。研究者发现：老年小鼠中氧化应激标志物8-oxo-dG的水平升高，对小鼠进行抗SFRP2抗体治疗可逆转此反应。

Vemurafenib的疗效可能与年龄有关

ROS水平升高与BRAF抑制剂Vemurafenib的耐药相关，因此研究人员试图探讨在黑色素瘤细胞中β-catenin–MITF–APE1是否与此耐药有关。显然，老年小鼠中Yumm1.7肿瘤细胞较在年轻小鼠中的耐药性更强，年轻小鼠Yumm1.7肿瘤细胞经rSFRP2治疗后的耐药性增加。研究者发现：在对Vemurafenib耐药的患者肿瘤中，β-catenin的水平较未耐药者更高。

上述结果都表明Vemurafenib的疗效可能与年龄相关。研究人员对接受过Vemurafenib的黑色素瘤患者进行队列研究，发现65岁以下患者较65岁以上患者的疗效更好。

因此，研究者认为：在老年患者中，黑色素瘤微环境中的成纤维细胞分泌SFRP2，通过抑制β-catenin和APE1来增强细胞间的氧化应激作用；提示老年黑色素瘤患者对抗氧化剂可能有独特的敏感性。

（编译 张帆）