急性髓系白血病(AML)不仅是包括一种以上驱动基因突变的复杂疾病，而且是一种逐渐进展的、多个克隆可在某一时间点共同存在的动态疾病。英国研究者Papaemmanuil E等分析了1540例AML患者的细胞遗传学及临床资料，进一步研究了驱动AML发生的基因突变，及分类不同亚组的突变。(Nat Rev Cancer. 2016年7月15日在线版)

　　研究者对已知的111种癌症的驱动基因进行测序，鉴别出了5234种驱动基因突变，96%的患者中至少存在一种驱动基因突变，86%的患者中存在两种驱动基因突变或更多的驱动基因突变。

　　虽然既往研究在AML中描述过共存的突变模式和互斥的突变模式，但是在这项研究中的大量样本使Papaemmanuil等鉴别出了许多新的基因-基因间的相关性，以及不同的共突变模式，例如：核磷蛋白基因(NPM1)突变与NRASG12/ 13基因突变相关，但与NRASQ61基因突变无关，与异柠檬酸脱氢酶2(IDH2) R140基因突变相关，但与IDH2R172基因突变无关。

　　在建立的克隆演变模式中，研究者发现编码表观遗传学修饰的基因突变，如DNA甲基转移酶3ɑ(DNMT3A)、ASXL1、IDH1、IDH2和TET2，发生在克隆起始阶段并且几乎都不是孤立存在的，这表明需要共存突变驱动AML的发生。相反，在白血病发生中，编码RAS通路成员的基因突变通常出现得较晚，NPM1基因突变经常在DNMT3A、IDH1或NRAS基因突变后发生。

　　许多新基因参与AML的发生，每个患者多个驱动基因突变和共存突变模式使Papaemmanuil等重新评估了目前AML的基因组分类情况，并得出目前的分类标准不能将该研究中50%的患者进行正确分类。新的分类包含11个不同的亚组，在最大的亚组(包含NPM1突变，占27%)中，73%的患者还隐藏着表观遗传学修饰基因的突变。第二大亚组(占18%)被定义包括调节RNA剪接(SRSF2，SF3B1，U2AF1及ZRSR2)、核染色质(ASXL1，STAG2，BCOR，MLLPTD，EZH2和PHF6)或转录(RUNX1)相关突变在内的基因突变。其他亚组(占13%)包括TP53突变、染色体获得或缺失、拷贝数改变。

　　这种新的分类能在80%的患者中识别出驱动基因突变，并将其清楚地分到某一亚组，但是仍然有4%的患者满足两种或多种分类标准，11%的患者仍然不能被正确地分类，可能是因为他们隐藏着没有被测序的基因突变或因为一些分组的突变缺失。

　　最后，新的分类还能被用于预后分层。个体变异效应(如那些NPM1突变)能改变NRAS、IDH1、IDH2、PTPN11、FLT3及核染色质和剪接体突变的存在或缺失模式。一些驱动基因突变的预后效应还受其他基因突变存在与否的影响。例如：FLT3ITD联合NPM1、DNMT3A突变时患者的预后较差。

　　虽然作者强调基因组分类不能预示临床关系，但是能帮助定义疾病的病理生理学特征和可能的治疗策略。

　　(编译 杨丽艳 审校 王化泉)