法国普瓦捷大学医院David Tougeron等报告的一项迄今为止最大规模的研究（AGEO研究）显示，对于DNA错配修复缺陷（dMMR）的结直肠癌患者，与仅行手术治疗相比，氟尿嘧啶联合奥沙利铂的辅助治疗可显著改善Ⅲ期患者的无病生存期，也有使Ⅱ期患者受益的趋势，但还没有达到统计学意义，但单用氟尿嘧啶并无明显改善。（J Natl Cancer Inst. 2016, 108: djv438; djw011.）

该研究结果对这类患者的临床管理以启示，dMMR带来的微卫星不稳定性在所有结直肠癌患者中出现的几率为约15%。研究者表示，该研究结果可能会引起临床医生的极大兴趣，因为这些结果可以帮助他们的辅助治疗决策。

美国耶鲁癌症研究中心和医学院的Howard S. Hochster教授和梅奥诊所的Daniel J. Sargent教授撰写述评，表示同意该研究结果。他们指出了样本大小的局限性，以及针对PD通路的免疫疗法，这类免疫疗法在dMMR患者中似乎也有较好活性。

尽管有抽样方面的局限性以及对未来免疫疗法的期盼，Tougeron等的数据还是对当前的临床实践有指导意义，因为我们不太可能看到真正的、针对dMMR患者辅助化疗的前瞻性随机对照临床试验，而抗PD-1或抗PD-L1的辅助治疗临床研究还需要几年时间。错配修复基因缺陷提供了一个治疗结肠癌的‘切入点’，奥沙利铂可以利用这一缺陷提供比以往更好的获益。

奥沙利铂辅助治疗对比手术治疗

研究者为什么要在DNA错配修复缺陷的Ⅱ期和Ⅲ期结直肠癌患者中，评估以奥沙利铂为基础药的治疗疗效？尽管随机对照试验表明：以奥沙利铂为基础的辅助化疗可改善Ⅲ期结直肠癌患者的无病生存，但奥沙利铂为基础的辅助化疗对于Ⅲ期dMMR患者的预后价值研究是有限的。

因为dMMR肿瘤的复发风险低，一些临床医生认为DNA错配修复缺陷的Ⅱ期结直肠癌患者不应接受辅助化疗。研究者指出，在DNA错配修复缺陷这类高危Ⅱ期结直肠癌患者中，辅助化疗的作用尚未被明确评估。

AGEO研究结果

AGEO研究入组433例DNA错配修复缺陷的结直肠癌患者（中位年龄73.1岁）。超过半数（56.8%）属于Ⅱ期患者，43.2%属于Ⅲ期患者。有31.3%（125例）的患者被证实或怀疑有林奇综合征。

39.3%（170例）的患者接受了辅助化疗，其中27.5%（119例）接受了以奥沙利铂为基础的治疗，11.8%（51例）仅接受了氟尿嘧啶治疗。接受辅助治疗的患者，中位年龄为64.3岁，仅行手术治疗患者的中位年龄为78.6岁；其中16.7%是Ⅱ期患者，69.0%是Ⅲ期患者。

结果显示，以奥沙利铂为基础辅助化疗患者的3年无病生存率为84.2%，高于仅行手术治疗患者的75.2%和行氟尿嘧啶治疗患者的66.4%。与仅行手术治疗的患者相比，以奥沙利铂为基础辅助化疗的患者的复发风险降低了65%，且无病生存期更长（P<0.001）。以氟尿嘧啶辅助治疗并无此受益（P=0.38）。

对于Ⅲ期患者，以奥沙利铂为基础辅助化疗的患者具有更长的无病生存期，且复发或死亡风险显著降低了59%（P=0.02）。以氟尿嘧啶辅助治疗患者的复发或死亡风险降低了34%，但并无统计学差异（P=0.32）。

在246例Ⅱ期患者中，41例患者接受了辅助化疗。这些包括33例复发高风险患者，其中24例接受了以奥沙利铂为基础的辅助化疗、9例接受了氟尿嘧啶治疗。对于接受了以奥沙利铂为基础的辅助化疗的患者，无病生存期有更长的趋势，不过差异没有达到显著性（HR=0.13，95%CI 0.02~1.05；P=0.06）。在接受氟尿嘧啶治疗的患者中并没有观察到更长的无病生存期（P=0.83）。

亚组分析结果

在林奇综合征患者（125例）中，与仅行手术治疗的患者相比（57例），仅用氟尿嘧啶辅助化疗（20例）或合并用奥沙利铂的患者（48例）的无病生存期并无明显延长。

在散发DNA错配修复缺陷结直肠癌患者中（274例）,与仅行手术治疗的患者（189例）相比，接受以奥沙利铂为基础辅助化疗患者（59例）的复发或死亡风险显著降低了55%（P=0.02）。这再次不适用于接受氟尿嘧啶治疗的患者。

Ⅲ期结直肠癌患者亚组分析中，仅散发DNA错配修复缺陷患者受益于以奥沙利铂为基础的辅助化疗。

未来的免疫治疗

述评专家注意到Ⅱ期和Ⅲ期肿瘤患者中MSI的发生率相对较低，导致难以评估以奥沙利铂为基础的辅助化疗能否逆转DNA错配修复缺陷肿瘤中的氟尿嘧啶耐药问题。虽然这项回顾性研究具有局限性，但一个真正的前瞻性随机研究在此情境下是不可能的。DNA错配修复缺陷患者的治疗正在发生显著变化，因为免疫检查点抑制剂已在Ⅳ期DNA错配修复缺陷结直肠癌中表现出的显著效果。

如果这些观测结果在晚期肿瘤随机对照试验中得到证实，对于所有分期患者，错配修复基因的状态将成为一个相关预测指标，DNA错配修复的辅助治疗可能会以免疫治疗的方式而非化疗的方式再现。

    （编译 李延森 审校  叶颖江）