法国里昂癌症研究中心Marie Perier-Muzet等报告的一项研究显示：MEK抑制剂联合BRAF抑制剂能够降低黑色素细胞病灶的早期改变（治疗前即存在的改变），并且联合治疗与BRAF抑制剂单药治疗期间观察到的皮肤镜改变模式有所不同（主要的改变模式分别为色素褪色和色素过度沉着）。MEK抑制剂能够改善野生型或RAS突变型黑色素细胞病灶中BRAF抑制剂介导的MAPK通路阻断，从而降低痣改变的发生率。尽管如此，黑色素细胞病灶色素褪色的具体发生机制仍不清楚。进一步的研究将探究这种色素褪色是否与黑色素细胞亚型、色素蛋白表达，以及增殖的黑色素细胞的整体密度降低有关。因此，联合治疗的转移性黑色素瘤患者，尤其是高危患者，应每3个月接受皮肤镜随访。（JAMA Dermatol. 2016年7月27日在线版）

前期研究已证实转移性黑色素瘤患者应用BRAF抑制剂Vemurafenib治疗后可引起痣的变化，并可诱导新的黑色素瘤发生。该结论随后也在第二个获批的BRAF抑制剂的临床研究中得到证实。这种现象发生的原因尚不十分清楚，可能与NRAS突变或BRAF野生型黑色素细胞中MAPK通路的异常活化有关，尤其是与BRAF和CRAF的异源二聚体有关，这在接受BRAF抑制剂的患者中已被邻位连接技术所证实。

研究详情

较单纯BRAF抑制剂而言，MEK抑制剂联合BRAF抑制剂的PFS显著延长，因此目前已被常规应用于临床。与预期通过抑制RAS-MEK通路抗肿瘤的机制一致，该联合治疗显著降低了皮肤鳞状细胞癌的发生率，然而痣的变化仅见于极少数病例报道。研究者采用数字皮肤镜对接受BRAF抑制剂和MEK抑制剂联合治疗的一小队列患者进行了一项观察性研究，以更为精确地观察皮肤镜下痣的早期改变。

采用数字皮肤镜记录13例患者治疗前黑色素病灶的初始状态，此后每月记录一次，至第3个月，之后每3个月记录一次。评价这些病灶的直径、对称性、整体或局部色素沉着、皮肤镜网络和球状体的发生。切除皮肤样本进行分子检测或基础研究前必须获得患者签署的知情同意书。

由于在本中心皮肤镜为接受BRAF抑制剂患者随访时的常规检查项目，且患者并未接受医疗干预，依据本机构的政策该研究未递交伦理委员会。由于法国药品管理机构批准使用Cobimetinib的周期漫长，入组患者前4周接受Vemurafenib单药治疗，从第5周开始联合Cobimetinib治疗。

总体上，最初在6例男性和7例女性中（平均年龄57.8岁，32~82岁）记录到共427处黑色素病灶（平均32.8个痣/例，3~67个），平均随访4.9个月（3~9个月）。既往研究报道BRAF抑制剂治疗3个月内可引起50%的痣发生改变，然而本研究发现联合治疗时该发生率显著降低，在第2个月和第3个月时分别为11.9%（31/261处）和4.6%（16/349处）的痣出现改变。总体上出现改变病灶的平均数同样更低（23.7% vs. 56.1%）。

痣的改变最常见的判定标准为整体色素沉着（治疗6个月后17/125处，13.6%），以及显著的色素褪色，然而BRAF抑制剂诱发的多为色素沉着过度。2例患者未出现皮肤镜改变，而另外2例伴有不典型痣综合征的患者70%以上的痣发生改变，这就提示部分患者对于靶向治疗导致的黑色素病灶改变更为敏感。

痣的皮肤镜改变在治疗期间逐渐增多

患者治疗期间接受BRAF抑制剂和MEK抑制剂联合治疗。观察BRAF抑制剂和MEK抑制剂联合治疗期间不同皮肤镜标准的演变，并比较接受联合治疗和Vemurafenib单药治疗期间出现的整体色素沉着的演变过程。

接受联合治疗的患者所有可疑的黑色素病灶均未被切除。然而，1例患者在接受Vemurafenib与Cobimetinib治疗3个月后因出现严重的肾功能损伤而停止治疗，此后调整为达拉菲尼单药治疗。随后研究者很快观察到更为显著的皮肤镜改变，并确诊2例新发恶性黑色素瘤（在原位和浅表播散0.22 mm的黑色素瘤），这些改变均在MEK抑制剂效应出现后发生。

（编译 武敬君 审校 刘基巍）

大连医科大学附属第一医院 
刘基巍教授述评：

黑色素瘤靶向治疗导致的色素痣改变近年来得到越来越多的关注。该研究表明BRAF/MEK抑制剂联合治疗模式不仅使得晚期黑色素瘤的疗效得到进一步提高，其引起的色素痣改变模式也与BRAF抑制剂单药截然不同，但这种区别的具体发生机制仍有待于更为深入的研究探讨。数字皮肤镜作为临床方便可行的检查手段对于接受联合靶向治疗的黑色素瘤患者尤其是高危患者色素痣的随访具有重要价值。