近期，抗细胞程序性死亡配体-1（PD-L1）单克隆抗体Atezolizumab获加速批准，用于治疗铂类为主化疗期间或之后疾病进展的转移性膀胱尿路上皮肿瘤（UBC）患者，成为该类肿瘤里程碑式大事件，因为从1990年2月至今，没有新的治疗药物获批。               

该药的获批是基于一项单臂国际多中心Ⅱ期研究（IMvigor 210研究）结果。有315例UBC患者有组织标本可进行PD-L1染色分析，接受治疗后总缓解率（ORR）达到15%，缓解持续时间较长。不过值得注意的是，目前的审批结果并未要求在治疗前检测生物标志物。

在同期刊载的述评中，Massard等公布了另一项抗PD-L1单克隆抗体（Durvalumab）相关的Ⅰ/Ⅱ期研究数据，数据证实Durvalumab对UBC也有显著活性，在PD-L1阳性患者中客观缓解率达到31%。

虽然Durvalumab的试验与IMvigor 210研究（315例）相比只入组患者较少（61例），但两项研究都包括了对肿瘤细胞（TC）或免疫细胞（ICS）PD-L1表达基础上疗效的分析，都提供了分析这种标志物的预测潜力的机会（J Clin Oncol. 2016年7月25日在线版）。

不过两种研究中用于PD-L1染色的抗体不一样，IMvigor 210研究用的是兔单克隆抗体SP142，而Durvalumab研究采用SP263抗体。值得注意的是，不同的抗PD-L1抗体检测可能得出不一致的结果，已有研究发现用SP142和E1L3N抗体会有约有25%的阳性率差异，还没有SP142和SP263抗体的对比研究。

针对Atezolizumab的研究差不多一致显示疗效与免疫染色有很好的相关性，而研究着重分析免疫细胞染色。根据IMvigor 210研究结果，免疫细胞PD-L1阳性患者（IC 2/3）的总缓解率为26%，而阴性患者（IC 0/1）为10%。这类患者接受化疗也能获得10%的缓解率，基于Atezolizumab有较好的耐受性，该药可能适应证范围内既用于PD-L1阳性患者又用于PD-L1阴性患者的二线治疗。

PD-L1表达评定新方法的应用

同样，Durvalumab的疗效与UBC患者肿瘤细胞或免疫细胞上的PD-L1表达相关。肿瘤细胞PD-L1阳性表达者的总缓解率为47%，阴性表达者为22%；免疫细胞PD-L1阳性表达者的总缓解率为57%，阴性表达者为13%。其研究者发明了一种新的PD-L1表达评定系统，综合考虑肿瘤细胞和免疫细胞上的PD-L1表达情况。根据这一新方法，PD-L1阳性定义为免疫细胞或肿瘤细胞染色≥25%，而PD-L1阴性被定义为免疫细胞和肿瘤细胞染色均阴性（≤25%）。根据新定义，PD-L1阴性患者的总缓解率为0（0/14例），而PD-L1阳性患者的总缓解率为46%。

不过，需要注意的是Durvalumab试验中PD-L1阳性患者居多；因为最先入组的20例患者在入组时忽视了PD-L1状况，而之后的41例患者则补充规定肿瘤细胞或免疫细胞的PD-L1染色结果必须≥5%。样本量较小使得对研究结果解读时需审慎。事实上，最先提示疗效与PD-L1状态相关的结果来自一项抗PD-1单抗Nivolumab的Ⅰb期研究，随后的大量数据一并表明，Durvalumab治疗PD-L1阴性膀胱癌患者的缓解率较低这一结果与既往多项实体瘤的研究结果一致。

检测结果异质性的存在

另一方面，据推测，PD-1或PD-L1抗体可能通过阻滞抑制信号从肿瘤内免疫细胞或肿瘤细胞向CD8阳性T细胞的传递而发挥作用，这似乎有些令人费解，因为PD-L1的表达在预测价值方面不是很给力。一个可能的解释是，在肿瘤向淋巴结转移的过程中，PD-1/PD-L1的交互作用也同时发生，但这很少被纳入PD-L1的表达分析中。

另一个令人信服的解释是瘤内异质性；肿瘤表达PD-L1的情况通常不一致。因此，活检时因穿刺针的取样角度不同和位置不同，从同一肿瘤样本中获取的穿刺组织可以被检出阳性结果、可疑结果或阴性结果。此外，患者肿瘤间的差异（瘤内的异质性）、原发灶和转移灶间的差异，都能导致检测结果的不同。

最后，PD-L1的表达在很大程度上受细胞因子环境的控制，这意味着随着肿瘤微环境的改变，PD-L1表达水平可以升高或下降。综上所述，PD-L1的免疫组化染色不可能真实反映出阳性或阴性的结果，而其他检测手段或可提高染色结果的预测价值。

抗肿瘤疗效的预期

在抗肿瘤活性方面，Durvalumab试验中的总缓解率为31%，该结果虽然令人印象深刻，但仍需进一步评估。在Atezolizumab的试验中，患者的选择经过PD-L1表达因素的筛选，这种方法有望增强应答效率。其次，从Ⅰ期研究到Ⅱ期研究，药物的缓解率往往会下降。具体到Atezolizumab治疗UBC的研究中：Ⅰ期研究的总缓解率为26%（17/65例），其中PD-L1阳性患者的总缓解率为43%（13/30例）；Ⅱ期研究的总缓解率为15%，其中PD-L1阳性患者的总缓解率为26%。因此，在大规模的UBC研究中，Durvalumab的缓解率也可能出现上述类似的情况，但Durvalumab的应用仍具有重要意义。

现行策略与发展方向

总之，以前UBC在新药审批方面被有所忽视，现正成为一个令人兴奋的免疫治疗目标。除了上文所讨论的临床试验，一些单药疗法和联合免疫治疗方法也正在开发中。至少有两个策略是在审议中，一个是针对大多数患者且不考虑标志物状态的联合疗法。

这种非个性化的治疗方法已经在黑色素瘤中获得了一定的成功，如：抗PD-1（Nivolumab）和抗CTLA-4（Ipilimumab）的联合可产生显著的抗肿瘤活性，而且在PD-L1阳性和PD-L1阴性患者中同样有效。类似的有效组合在部分膀胱癌亚型患者中同样有效。此外，个体患者的肿瘤性质也需要考量， PD-L1状态、突变负荷、癌症基因组图谱亚型尽管非常重要，但人们对这些确切肿瘤的特征所知甚少。事实上，尚有大量的工作亟须开展。 （编译 鞠玲伟 郭放 审校 谢晓冬）