美国MD安德森癌症中心的研究者指出，早期治疗中肿瘤活检的免疫应答反应，可预测患者接受选择性免疫靶向药物的有效率。(Cancer Discov.2016,6:827-37)。

　　2011年10月~2015年3月间，53例黑色素瘤患者在接受了两种免疫检查点抑制剂的治疗。治疗前，用12-标记免疫面板或795-基因表达谱来分析样本，研究者并不清楚患者的应答情况。治疗过程中，应答者和无应答者间每天都有差异。

　　适应性免疫应答

　　如果扩大研究规模仍能证实该结论，便可以指导PD-1(程序性死亡蛋白1)单抗的治疗。PD-1单抗和另一种CTLA-4单抗(细胞毒T淋巴细胞抗原-4)解除了T细胞的抑制，激活免疫系统从而杀伤癌细胞。

　　接受治疗的患者中，有效率为8%~44%，很多患者保持疗效几年之久。通过生物标志物来筛选可能获益的患者是目前的研究方向，但生物标志物还不能准确预测应答反应。

　　该研究提示，适应性免疫应答的评估应该被考虑用在开始治疗后的早期活检中，这种评估有可能提供比预处理样本分析更大的价值，至少在更好的预处理生物标志物被发现之前是这样。

　　该研究是“MD安德森癌症登月计划”的一部分，旨在通过加速科学新方法的发展来减少癌症死亡。黑色素瘤登月计划证实了采用连续的活检和深层分子学分析来判断肿瘤对治疗的应答。

　　成功的标志

　　研究者收集了一个队列患者的连续活检肿瘤样本，并分析了每个活检结果的基因表达、T细胞具体类型及类似于PD-1、PD-L1的蛋白标志物的存在，其中在肿瘤和其他细胞中发现的PD-L1可以激活PD-1。

　　部分患者接受CTLA-4抑制剂Ipilimumab(Yervoy)的治疗。可行情况下，在第二次或第三次治疗后以及疾病进展时进行组织活检。53例患者中，7例(13%)有临床获益，即疾病痊愈、肿瘤缩小或病情稳定至少6个月。

　　治疗前，应答者和无应答着在免疫标志物上没有差异。治疗开始后，应答者的杀伤性T细胞数量明显高于非应答者。

　　其余46例患者继续接受PD-1抑制剂Pembroluzimab(Keytruda)的治疗。13例(28%)患者出现应答。在治疗前，相比无应答者，应答者的3个免疫标志物有轻微升高，但有交叉意义。

　　肿瘤中的T细胞和检查位点分子

　　早期PD-1抗体治疗活检中，几乎所有的12个免疫标志物在应答者和无应答者之间都有显著的统计学意义差异。其中包括肿瘤中杀伤CD8 T细胞肿瘤的密度、CD4辅助性T细胞及协助杀伤细胞的CD3 T细胞，还有PD-1、PD-L1和免疫检查点分子LAG-3。

　　研究中，研究者在获得机构审查委员会的批准后，在安全可行的条件下多次收集肿瘤标本。例如，那些正在开展的PD-1抗体治疗，24例患者接受了治疗前活检(7例应答者，17例无应答者)，11例治疗过程中活检(5例应答者，6例无应答者)，还有12例患者提供了肿瘤进展期的活检样本。

　　该研究结果有助于了解黑色素瘤的治疗，并帮助人们进一步了解黑色素瘤如何应答或耐药。研究者指出：“我们可以在PD-1抗体治疗早期做一次活检，并在此基础上，继续或者增加Ipilimumab或其他药物的治疗”。

　　这样的策略将使那些可以获益的患者得到及时治疗，同时将避免其他患者浪费治疗费用，也会避免及潜在的副作用。

　　基因分析确定耐药机制

　　免疫分析表明，只在PD-1抗体治疗过程中的活检研究中，应答者和无应答者的表达面板上才出现了显著差异。这种显著差异是在应答者的411种不同类型表达的基因中发现的。在应答者中，只有六个基因表达降低，包括血管内皮生长因子(VEGF)，其参与血管的生成。这提示了一种治疗耐药的靶向机制，这与其研究结果一致。目前PD-1抗体治疗正在和VEGF抑制剂一起接受临床试验的检验。

　　以PD-1为基础的治疗耐药的潜在机制，是通过干扰素信号缺陷和改变抗原加工和呈递(实质上是允许肿瘤逃避杀伤性的T细胞)被确定的。

　　(编译 齐忠慧 审校 斯璐)

北京大学肿瘤医院

郭军 斯璐教授述评：

　　免疫治疗中的疗效预测仍然是一项难题，也是未来发展的热点。PD-1，PD-L1这种单一指标并不是很好的预测指标，多个因子的联合可能是未来方向。