正方观点：

非转移性前列腺癌是否应该采取化疗？——是

美国华盛顿大学医学院Evan Y. Yu和Daniel W. Lin共同撰文表示：早期化疗应避免侵袭性前列腺癌的治疗不足。在征集前列腺特异性抗原（PSA）筛查项目意见时，前列腺癌（PC）过度诊断和过度治疗方面的相关争议已经引起了美国预防服务工作组（USPSTF）的密切关注。虽然大多数罹患PC的男性是携病死亡而非因病死亡，但自然病史间的差异极大。此外，男性PC的发病率和患病率均很高，美国每年有超过26万名男性死于该病。因此，选择适合接受高强度干预措施的患者非常重要，不仅要避免过度治疗，更要改善治疗不足的问题。

应用化疗的成功实证

最近，一项大型随机对照Ⅲ期临床试验表明，在雄激素剥夺治疗（ADT）的标准治疗方案中加入6个周期的多西他赛化疗，对转移性激素敏感性PC患者有显著的总生存益处。ECOG 3805（CHAARTED）试验中，与单纯接受ADT标准治疗的患者相比，加入多西他赛治疗的受试者人群的中位生存获益为13.6个月，风险比（HR）为0.61（95%CI 0.47~0.80，P<0.001），而在STAMPEDE试验中，获益为10.0个月，HR为0.78（95%CI 0.66~0.93，P=0.006）。在CHAARTED试验中，790例患者被随机分入ADT加或不加多西他赛组，并进一步被分为肿瘤负荷较大亚组和肿瘤负荷较小亚组，其中肿瘤负荷较大亚组患者存在内脏转移或4个及以上的骨转移灶，有至少一个躯干骨外的转移灶。肿瘤负荷较大亚组中，加入多西他赛的患者中位生存获益为17.0个月，HR为0.60（95%CI 0.45~0.81，P<0.001）。肿瘤负荷较小亚组患者在生存获益方面表现出类似的趋势，HR为0.60（95%CI 0.32~1.13，P=0.11），但没有达到统计学显著性标准。肿瘤负荷较小亚组患者病例数较小（277例 vs 513例），死亡事件较少（45例 vs 192例），但相近的生存获益表明，增加患者数量或延长随访时间、采集更多事件或可达到统计学显著性标准。在STAMPEDE试验中，2962例患者中有1817例（61%）罹患转移性疾病，而另外1145例（39%）为一组有高风险局部淋巴结阳性或有高危生化复发（BCR）风险特征的高异质性PC患者。在转移性疾病患者中，加入多西他赛相比标准疗法的中位生存获益为22.0个月，HR为0.73（95%CI 0.59~0.89，P=0.002）。

大体看来，这些数据似乎表明，只有在转移性PC患者、或只有在肿瘤负荷较大的患者中，标准ADT才应加入多西他赛。然而，在两项试验中，已经将肿瘤负荷较小和非转移患者亚组纳入了考虑，从整体患者层面设计了初步总生存终点的统计学效能。因此，将多西他赛化疗限定于肿瘤负荷较大的PC，则对整体阳性试验中的阴性亚组分析要求更高。一般而言，在总体阴性的试验中，阳性亚组分析的重要性较低。这种悖论是否可以接受？诚然，肿瘤负荷较小和非转移亚组的生存数据在事件发生率方面并不充分，但是随着进一步随访，早期引入多西他赛化疗的益处在非转移患者中可能会变得明显。无论如何，现在明确的是，在PC患者的ADT中早期加入多西他赛有益；问题在于如何确定哪些患者处于疾病早期。

如何鉴别疾病早期的患者

在推荐从非转移性PC群体中细分出接受早期化疗的亚群之前，首先应该强调的是，该患者群体异质性极高，并且“非转移”这个术语本身也通常是一种误称。例如：在根治性前列腺切除术后PSA水平升高的患者中，其前列腺窝可能有残存病灶，或存在微转移灶，抑或二者皆有。而有助于区分这些独立临床疾病状态的因素包括原发性疾病特征（如，肿瘤分期、手术切缘或淋巴结状态），根治性前列腺切除术至BCR的时间间隔，以及PSA倍增时间（PSAdt），均为PC特异性死亡率的预后因素。多项关于前列腺根治术或放射治疗的研究报告了PSAdt的预后价值，若PSAdt小于3个月，则表明预后极差，中位PC特异性生存和总生存均为5~6年。而该疾病特异性生存相比大型前瞻性试验（PR.7）中BCR患者的观察结果更差。在该试验中，间歇性和连续性ADT组的7年累积疾病相关死亡率分别约为18%和15%。

PSAdt的一个关键特征是其数值处于动态范围，而不是一个单一时间点的静态数据，可指示疾病的进程。比如CHAARTED试验中，“肿瘤负荷较小”和“肿瘤负荷较大”的指标就是使用了时间节点作为预后和潜在预测性的生物标志物。然而，肿瘤负荷较大疾病患者可能在检出之前已有较长的潜伏期；而相反，肿瘤负荷较小患者却在早期就被检出了侵袭性指标。因此，预测风险和疾病结局需要更精确的指标。对于BCR PC，PSAdt这类动态型的指标更适合于区分哪些患者可能不需要全身治疗，哪些患者可能存在有高侵袭性生物学特征的微转移。

按分险评估情况选择化疗

Yu和Lin认为，建议所有非转移性PC患者都接受化疗是不负责任的做法。因为该组患者异质性极高。目前正在考虑的是，建议有极高微转移风险的患者尽早接受化疗，毕竟虽然这些患者罹患PC，但其健康状况良好，长期生存预期较长。而对于罹患BCR PC和动态指标为低风险的患者（如，PSAdt少于3个月），则早期引入多西他赛可令其获益。

反方观点：

非转移性前列腺癌是否应该采取化疗？——否

相对于Yu和Lin而言，美国俄勒冈健康科技大学Julie N. Graff等的意见更为保守，认为非转移性前列腺癌不应该采取化疗。

多西他赛是第一个经研究证实可改善转移性去势抵抗性前列腺癌患者生存的药物。最近的数据表明，在转移性未去势前列腺癌中早期使用多西他赛对总生存有更大的影响。

Graff等介绍：GETUG-12试验、STAMPEDE试验和RTOG-0521试验最近报道了使用含多西他赛的化疗联合雄激素剥夺治疗（ADT）对比单纯ADT的结果。重点是，每项试验都纳入了非转移性、未去势的前列腺癌患者，包括高危局限性疾病和中等生化复发风险疾病的患者。GETUG-12试验和RTOG-0521试验仅纳入了局限性前列腺癌患者，而STAMPEDE试验中的一部分患者出现了生化复发。   

这三项研究均表明，对比单纯ADT组，多西他赛化疗联合ADT组患者的无失败生存（FFS）均被显著改善。尽管FFS有所改善，但是在GETUG-12试验及STAMPEDE试验的非转移亚组中都没有观察到加入多西他赛后的总生存获益。RTOG-0521试验中，早期单侧对数秩检验显示出具有统计学显著意义但程度适中的总生存改善。然而，非前列腺癌所致死亡减少（对照组24例，化疗组16例）可能对总生存的改善有影响。此外，VA CSP 533试验和SPCG12试验报道，在非转移性前列腺癌患者中，采用无ADT的多西他赛治疗方案，但均未观察到FFS的改善。

多西他赛相关随机试验的另一种解读

Graff等认为，化疗加ADT的三项研究得出的FFS数据的确喜人。然而，总生存数据不可或缺，因为只有借助该指标才可充分了解多西他赛化疗作为辅助治疗或治疗生化复发时的益处。实际上，在转移性去势抵抗性前列腺癌中，影像学无进展生存或前列腺特异性抗原（PSA）无进展生存和总生存之间的相关系数分别仅为0.4和0.33（Kendall τ 等级相关检验）。在化疗的背景下，这种程度的相关性在疾病早期可谓尚不明确。

约三分之一的患者在手术或放疗后会出现生化复发，亟需更有效的治疗。关键在于，一旦患者出现生化复发，则转移性疾病术后进展的中位时间为8~10年。转移性疾病早期进展的预测因素包括生化复发时间短，PSA倍增时间短，Gleason评分为8~10分。许多生化复发患者不会因疾病而死亡，而且在生化复发后15年的病因特异性生存率仍有55%。因此，对于这部分患者而言，不良反应（药物毒性）较大的干预措施应被谨慎考虑。另外，多西他赛对生化复发患者有益的相关证据甚至少于多西他赛辅助治疗。事实上，在STAMPEDE试验招募的患者中，有不到5%是既往经治的M0期疾病患者。STAMPEDE试验中M0期疾病患者的总生存HR为0.95（95%CI 0.62~1.47），表明迄今为止对总生存没有影响。此外，该亚组包括所有非转移性患者，并且生化复发亚组未独立区分。因此，目前没有足够的数据支持多西他赛化疗作为辅助治疗或用于生化复发治疗。

化疗不良反应的长期影响

多西他赛的急性和长期毒性反应是重要的考虑因素，因为需要权衡未知益处和已知的危害。多西他赛的急性毒性作用众所周知，包括：骨髓抑制，中性粒细胞减少性发热，周围感觉或运动神经病变，脱发，体液潴留，肝毒性和死亡。大部分毒性反应可在多西他赛治疗之后消退，但是神经病变可发展为慢性，增加后续风险。除了神经病变之外，化疗还可能导致注意力、记忆力和反应速度等方面的认知能力衰退，影响甚至可持续至治疗后10~20年。这样的长期影响需加以关注，因为当考虑在早期阶段使用多西他赛时，10以上甚至20年以上的生存期完全可以预期。

Graff等总结：虽然没有足够的证据支持推荐使用多西他赛治疗非转移性前列腺癌，但其在高风险、临床局限性疾病的全身治疗（即ADT）中的确有明确的作用。多项大型随机试验已经证实了其作为ADT辅助治疗可带来总生存获益。但目前还无法论定多西他赛对高风险、局限性前列腺癌或生化复发的男性有生存益处。由于多西他赛有潜在风险和长期毒性作用，因此有必要证明多西他赛在前列腺癌治疗中作为辅助治疗或用于生化复发时可改善总生存，且长期毒性可耐受。

（编译 石磊）