对于携带EGFR T790M突变的NSCLC患者，现在出现了全新的标准治疗方案。美国MD Anderson癌症中心Vassiliki A. Papadimitrakopoulou报告的AURA3试验显示，针对一线EGFR-TKI治疗后出现疾病进展的T790M阳性突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，Osimertinib（奥希替尼）相较化疗提高了5.7个月的中位无进展生存期（PFS）。（摘要号，PL03.03; N Engl J Med. 2016年12月6日在线版）

Osimertinib在2016年早些时间在欧洲被允许用以治疗EGFR T790M突变的局部晚期或转移的NSCLC。该突变存在于40%亚裔以及15%西方患者。在2015年11月，该药也基于同样的原因通过了美国的审核。相关专家在第17届世界肺癌大会上评述道，第三代EGFR-TKI Osimertinib目前已成为NSCLC患者以及既往EGFR抑制剂治疗而获得耐药患者的标准治疗方案。

研究细节

AURA3研究是一项随机、开标签的Ⅲ期临床研究，共纳入419例在接受一线EGFR-TKI治疗后出现疾病进展的T790M阳性突变晚期NSCLC患者。患者按2︰1的不良被随机分为口服Osimertinib（80 mg qd）组（279例）或静脉输注培美曲赛（500 mg/m2）+卡铂（AUC 5）或顺铂（75 mg/m2）组（140例），化疗共进行6个周期，每周期历时3周。

口服Osimertinib和标准方案化疗组患者的中位年龄分别62岁及63岁，女性患者分别占62%及69%，亚裔人种分别占65%及66%。

试验中Osimertinib组中有33%的患者以及化疗组中有36%的患者存在中枢神经系统转移。其中绝大部分患者既往只接受过一种方案的抗癌治疗（96%的患者）。

Osimertinib组患者的中位PFS显著长于化疗组的，分别为10.1个月及4.4个月（HR=0.30，P<0.001）。

Osimertinib组患者的客观缓解率也显著高于化疗组，分别为71%及31%（OR=5.39，P<0.001），客观缓解持续时间平均值分别为9.7个月及4.1个月。

当研究者关注于存在中枢神经系统转移的患者时，Osimertinib组与化疗组患者的中位PFS分别为8.5个月及4.2个月（HR=0.32）。在无中枢神经系统转移的患者中，其中位PFS分别为10.8个月及5.6个月（HR=0.40）。

最为关键的是，Osimertinib与亚裔及非亚裔患者的生存获益存在显著性关系，HR分别为0.32及0.48。既往研究也提示，Osimertinib同时也与EGFR 19外显子缺失突变以及L858R突变患者的生存获益存在显著性关系，HR分别为0.34及0.46。

香港中文大学莫树锦教授在文章中报道，Osimertinib组患者3级及以上不良反应发生率相较化疗组更低，分别为23%及47%。因试验药物不良反应导致的治疗终止率也更低，分别为7%及10%。

Osimertinib最常见的不良反应为腹泻（41%）、皮疹（34%）及皮肤干燥（23%），而化疗组最常见的则为恶心（49%）、便秘（35%）及贫血（30%）。

研究者说

吴一龙教授指出，AURA研究，要的就是一种灵气、一种气场。AURA3研究就是这样的横扫千军如卷席：EGFR突变治疗失败的T790M患者，减少化疗70%的失败危险，生存超过化疗的2倍多，达到了令人满意的10个月！遥想当年我和Tony还有美国的Vali教授一起策划这个研究时，保守的估计风险比在60%就可以了，但我们将原来的看总生存改为看疾病进展，并允许交叉治疗确是神来之笔，AZD9291确定无疑是这类患者的标准治疗了。会上我同期报告的血浆检测结果，也建立了这样一种模式：如果一线靶向治疗失败，先做简单的血浆检测，如果阳性，即可进入治疗，如果阴性，才考虑比较复杂的组织活检。从检测到治疗，我们的研究画出了可操作性极强的路线图，如果不是这样，以苛刻闻名的《新英格兰医学杂志》，怎么会在短短的两个月内就完成初审、两轮的外部同行审稿、编辑、校对和同步在线发表呢！这也创造了高水平杂志发表的速度了。

述评

目前的AURA3研究基于既往的AURA研究的延伸以及AURA2研究。这些研究提示Osimertinib无论一线治疗局部晚期或转移的NSCLC或是二线治疗NSCLC均是高效的。

Papadimitrakopoulou认为，这一研究结果是令人激动的，这是第一次证明Osimertinib优于三代EGFR-TKI标准化疗方案的试验；该药的PFS令人印象深刻，无论在亚裔还是非亚裔患者中，其HR均小于0.5，且在治疗前均进行了敏感性检测；对于存在CNS转移的患者，其有更高的获益，其HR为0.32，而无CNS转移的患者，其HR为0.4。Papadimitrakopoulou建议，因其优秀的总PFS以及在CNS转移患者中的表现，医生们应该称其为患者的标准治疗方案；不过，患者只有接受肿瘤活检或液体活检确定其T790M突变情况后，才能确定是否可以获益。

日本近畿大学医学部Tetsuya Mitsudomi同意Papadimitrakopoulou的看法。但其同时指出最近日本的一篇文章内容提出只有50%的患者进行了突变检测，所以进行EGFR突变检测并非易事，这凸显了液体活检的重要性，医生们也应该鼓励进行液体活检。

Mitsudomi也对未来的研究进行了展望，例如，如何选择最佳的EGFR-TKI使用顺序，以应对Osimertinib获得性耐药。因为就算Osimertinib的疗效出人意料，肿瘤细胞最终还是会产生耐药。

本研究的一个重要方面在于，患者接受了液体活检检测其血浆ctDNA的T790M突变。研究团队表示，AURA3试验证实血清样本ctDNA EGFR T790M突变的检测是可行的，但考虑到血清ctDNA T790M检测较高的假阴性率，对于接受一线EGFR-TKI治疗后疾病进展的而血清检测阴性的患者，建议进行活检。