免疫检测点抑制剂的成功，标志着非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗进入了崭新的免疫治疗时代，相对于传统化疗，免疫检测点抑制剂治疗可以改善患者的生存并减轻治疗的不良反应。但必须选择合适的患者，并密切监控免疫相关的不良反应。

此外，免疫治疗过程中出现的“假性进展”尤其值得关注，以避免过早地停止治疗。与此同时，相关生物标志物检测就成了确保治疗符合成本效益的重要环节。一种基于临床、基因、免疫学组合证据的新方法可协助临床医生制定正确的治疗策略。（自Medscape）

在第17届世界肺癌大会上，奥地利维也纳医科大学临床肿瘤学主任Christoph Zielinski表示，决定给予免疫治疗时，需要考虑的问题总是很多。当然，医生们的愿望总是超前的。在1年半前的2015 ASCO会议上，医生们才首次提出“免疫治疗可作为NSCLC二线治疗的可选方案”，而一线治疗相关数据是在数月前的2016 ESMO会议上才被公布的。在这些临床数据被发布之前，医生们已经走过了很长的一段路，但关于免疫治疗仍有许多亟待解决的问题。

美国FDA批准用于NSCLC二线治疗的免疫药物目前只有三种：Atezolizumab、Nivolumab和Pembrolizumab，目前已批准的一线治疗药物只有Pembrolizumab。

个体化治疗策略

比利时盖斯堡大学附属医院胸部肿瘤科Johan F. Vansteenkiste介绍：“在本次会议上，有许多免疫治疗相关的基础科学家、转化医学家以及临床专家一起探讨免疫治疗，但是当医生会后回归日常工作进行临床实践时，应该知道如何具体操作。我们的目标是阐明操作的各个细节。”

在给予免疫检测点抑制剂治疗时，有多种临床因素会影响患者选择，这些因素还可进一步被细分为多个子因素。例如：临床因素包括性别、体能状态评分、吸烟状态、肿瘤组织学，基因因素包括特定的突变和突变负荷，免疫因素包括PD-L1表达状态、肿瘤微环境、是否合并免疫检测点抑制剂治疗的禁忌证。此外，治疗的可获得性、患者入组条件以及替代治疗方案也需被考虑。

Vansteenkiste表示，免疫检测点抑制剂治疗已经成为NSCLC的标准二线治疗。自2016 ESMO会上KEYNOTE-024研究数据公布后，目前已经出现“治疗模式改变”的端倪，部分经筛选的患者已经接受该类药物作为一线治疗选择。不过，虽然免疫检测点抑制剂治疗NSCLC患者的缓解率为20%左右，且最终可转化为令人瞩目的长期生存；但在非选择性的患者中，仍有80%接受免疫治疗的人无效。

数据显示，相对于标准的二线化疗（多西他赛），免疫检测点抑制剂的不良反应更小，约10%的患者发生3~4级的治疗相关不良反应事件，约5%的患者发生3~4级免疫相关不良反应事件，约5%的患者因不良反应事件而中断治疗。

Vansteenkiste认为，从免疫治疗临床研究结果来看，性别和年龄对疗效没有影响。然而，值得注意的是：当前数据均来自体能状态评分为0分或1分的患者时，免疫治疗对体能状态更差患者的疗效尚不明确。同时，可以观察到，有吸烟史的患者疗效更佳，可能是因为这些患者有更高的“突变负荷”。此外，EGFR、ALK阳性的患者对免疫治疗的缓解率比靶向治疗低，此类患者自免疫治疗的获益可能较低。指导免疫治疗的生物标志物仍存争议。一方面，EGFR突变仅与肿瘤相关、机制相对简单、突变与否在较长时间内保持稳定，使其成为有价值的生物标志物。另一方面，PD-L1的表达与肿瘤及其微环境相关，机制比较复杂，表现为表达程度的高低，而非简单的表达或不表达，并可在疾病发展的过程中被诱导表达。然而，PD-L1表达程度与疗效相关，可作为有意义的标志物来指导临床实践。简言之，高表达患者可接受免疫治疗，无表达患者可接受化疗或靶向治疗。

综合考虑这些因素，Vansteenkiste提出了无明确驱动基因的NSCLC患者的总体治疗策略：如果为鳞癌患者，应考虑体能状态、合并症以及是否存在免疫检测点抑制剂治疗的禁忌证等临床因素。因为没有备选方案，Vansteenkiste推荐：对非禁忌患者，免疫检测点抑制剂可作为二线治疗；而对于禁忌患者，可考虑多西他赛加或不加抗血管生成药物。

而对于非鳞癌患者，需要考虑的因素包括：体能状态、合并症、是否存在免疫检测点抑制剂和抗血管生成治疗的禁忌证、肿瘤进展速度、一线治疗的应答情况、进展类型以及PD-L1的表达情况。

对于PD-L1表达阳性的患者，目前判定阳性表达的界值仍存争议。或许，免疫检测点抑制剂治疗可作为首选方案。若存在禁忌证，显然需要考虑其他治疗方案，如多西他赛或其他药物。

对于PD-L1表达阴性的患者，Vansteenkiste总结道：如果疾病进展不是很快，可以考虑免疫治疗、多西他赛治疗或多西他赛联合其他药物治疗；如果是难治性疾病或疾病快速进展，则应选择多西他赛联合抗血管生成治疗，这个方案比免疫治疗更优。

关注假性进展

美国哥伦比亚大学胸部肿瘤科的Naiyer Rizvi根据RECIST 1.1提出了免疫治疗相关的疗效评价标准，强调了假性进展在监测免疫治疗疗效中的重要性。 

Rizvi强调：“与RECIST相比，免疫治疗相关的疗效评价标准需要考虑更多的目标病灶，同时也要关注更多的非目标病灶的变化，此外PR、PD的判断标准也有所提高。 免疫治疗在不同患者中表现出的反应模式不同。假性进展是真实存在的，我们应该仔细研判临床稳定患者的影像资料，避免误判为进展。”

假性进展可发生于治疗早期或晚期，可能表现为新发病灶或原病灶进展。Rizvi认为：在决定停止免疫治疗时，病情是否进展的准确判定是非常重要的。

监控免疫相关不良事件

美国弗吉尼亚癌症研究中心的Alexander Spira阐述了如何监控免疫治疗患者的免疫相关不良事件。他介绍：参加免疫治疗临床试验的患者通常非常健康，体能状态很好，能积极主动报告所有事件。同时，接受了良好培训的临床研究人员也能准确判定是否为不良事件。然而，当这些药物获批上市后，接受治疗的患者体能状态各异，对自己的关注程度亦不尽相同，可能拒绝报告不良反应。同时，医务人员通常因工作繁忙而无暇顾及免疫相关不良反应。

Spira指出：传统抗肿瘤药物的不良反应通常出现在治疗后的7~10天，而免疫相关不良反应出现的时间则不同。皮肤方面不良反应出现得较早，消退得较快，尤其是长期治疗的患者。之后，还可出现胃肠道、肝脏、肺和肾脏方面的不良反应，而内分泌系统方面的不良反应则出现较晚，持续时间较长。因此，临床医生需要留意所有潜在的不良反应，并确定是否需要处理。

免疫相关严重不良反应事件的处理通常选择类固醇，并且应该立即停止免疫治疗药物。一般情况下，如果不良反应严重到需要类固醇治疗的地步，则应该及时停药。在现实生活中，处理免疫相关不良反应事件需要大量的内科医生、护士等医务人员，需要对他们开展相关的培训，在每次治疗前均需通过体检、询问病史、实验室检测结果评估每例患者。同时，应对患者进行宣教，指导患者在治疗过程中积极主动向医务人员报告不良反应，其中腹泻因具有潜在致死风险而被认为是最严重的不良反应。

Spira认为：临床医生包括他自己，经常会忽略了一些不良反应，如气促、乏力、腹泻。他建议：当患者发生免疫相关不良反应事件后，应根据不良反应事件的严重程度、是否需要住院治疗、患者PD-L1表达状态等因素决定是否继续给予免疫治疗。

此外，Zielinski通过ESMO推出的临床获益量表（MCBS）探讨了免疫治疗的成本效益，认为免疫治疗已成为一种既能提高患者生活质量，又可改善患者生存的崭新治疗手段，并改变了肺癌的治疗策略。

虽然通过ESMO-MCBS量表分析有助于提高免疫治疗的成本效益，但是由于免疫检测点抑制剂在欧洲各国的定价不同，治疗成本方面有待进一步探索。

Zielinski补充道：在使用Nivolumab单抗治疗肺癌时，生物标志物检测有助于改善患者的生存并减少不良反应。然而，除非药物价格有实质性的下调或适用患者被严格限制为PD-L1阳性表达的患者，否则，免疫治疗仍不符合成本效益。“虽然ESMO-MCBS量表的分析结果提示Nivolumab单抗能使患者临床获益，但是，其对所有患者的成本效益仍然有限，可以通过生物标志物检测提高成本效益。”Zielinski称，“进一步的基因分析可能筛出更多的生物标志物，这些标志物亦有助于在临床实践中选择适合免疫治疗的患者。当然，进一步检测生物标志物同时也增加了费用。但是，随着分子检测成本的下降，当我们持续使用一种或一组药物时，此类检测最终仍会改善成本效益。”