哈尔滨医科大学第四附属医院申宝忠教授等与美国斯坦福大学研究者联手，研发了一种实现在动物和患者身上EGFR突变实时定量成像检测的分子成像技术，可用于非小细胞肺癌(NSCLC)患者的EGFR分子分型，筛选EGFR靶向治疗优势人群，指导临床优化靶向药物治疗方案，监测靶向治疗疗效，并在分子水平对患者预后进行判断。(Sci Transl Med. 2018, 10(431). doi: 10.1126/scitranslmed.aan8840)

肺癌发病率和死亡率居全球恶性肿瘤之首，且呈逐年攀升趋势。分子靶向药物的出现及应用成为肺癌临床治疗领域的里程碑，可有效延长肺癌患者生存期达24 个月。然而，分子靶向药物治疗是有绝对选择性的，与肺癌患者EGFR 突变状态相关。研究显示，明确EGFR突变分型患者疗效可高达70%，而EGFR分子分型未明确患者疗效仅为20%。提示明确肺癌EGFR 突变分型成为提升肺癌治疗疗效的关键。

目前，肺癌EGFR突变检测面临着巨大挑战。肺癌具有超级异质性的特性：个体异质性，不同肺癌患者EGFR 突变状态不同;空间异质性，不同病灶、同一病灶不同部位EGFR突变状态也不同;时间异质性，不同时间EGFR 突变分型又存在动态变化。这就要求必须在体进行EGFR 突变状态的实时、动态、精准辨别，才能有效指导治疗选择。目前的EGFR 突变检测方法具有一定的局限性。分子病理检查是EGFR分子分型的金标准，但分子病理检查存在有创、可重复性差、无法克服空间和时间异质性的问题;分子检测便捷、可重复性好，但缺乏原发灶信息，也无法克服肺癌原发灶和转移灶异质性问题，迫切需要研发全新的突变EGFR 分型检测技术。

分子影像学为肿瘤在体分子分型带来希望。通过在细胞和分子水平上对人或其他生物体内的生物学过程进行成像、表征和测量，分子影像技术有望在体、实时、全面对EGFR 突变状态进行检测，这种检测是分子水平的、靶向的、精准的，检测结果是在拥有解剖信息的基础上，又是直观、定性定量的。

研究者成功构建了一种18F标记的小分子PET成像分子探针——18F-MPG。该分子成像探针能与位于胞内的EGFR 蛋白突变酪氨酸激活域特异性结合。利用PET分子成像技术，可在活体状态下捕捉到该分子成像探针的结合位置、数量，从而判断EGFR 突变状态及动态改变情况。细胞及动物水平的18F-MPG PET在体成像研究表明，该分子成像探针具有EGFR突变蛋白的高亲和性和靶向性，能有效实现EGFR突变蛋白的在体敏感、精准检测。

研究者实现了基础研究的临床转化，开展了102例患者的肺癌临床研究(最终入组75例)。18F-MPG的PET/CT成像定量结果表明，EGFR突变型肿瘤对探针的摄取明显高于EGFR野生型和二次突变耐药型肿瘤对探针的摄取程度，该手段能有效实现肺癌EGFR 突变分型患者的检测和筛选。

当18F-MPG PET/CT SUVmax 值≥2.23 时，18F-MPG PET/CT分子成像判断EGFR 分子分型的敏感性高达86.49%，特异性高达81.82%，准确率高达84.29%。且该检测下SUVmax 值≥2.23的肺癌患者亚群，有更好的EGFR 分子靶向药物治疗效果、更长的肿瘤无进展生存期及更好的预后。

与目前临床常用的PET代谢成像18F-FDG比较，18F-MPG分子成像探针为泌尿系统与胆道系统代谢，这与18F-FDG代谢途径相同;其特有优势一是会被有EGFR突变的肿瘤(原发灶及转移灶)高摄取，而18F-FDG无法鉴别肿瘤内是否存在EGFR突变。优势二是，肺癌易发生颅内转移，18F-FDG 的广泛脑内高代谢影响了其颅内转移的诊断，而18F-MPG在正常脑组织内无摄取，在EGFR 突变的转移瘤内高摄取，这一优势有助于对NSCLC进行精准分期。第三方面的优势为安全性高，18F-MPG为18F标记的小分子类EGFR-TKI 药物，在所有患者中均未发生不良反应，患者成像过程中，主要器官吸收剂量低于18F-FDG，在安全范围内。

该研究提示，18F-MPG PET/CT分子成像可作为肺癌EGFR分子分型的一种有效方法，其兼具分子病理、分子检验等可实现EGFR 突变分子水平识别的优势，同时可提供肺癌原发灶、转移灶的位置、形态、毗邻关系等影像解剖学信息，是可实现实时、全面EGFR分子分型检测的新技术。可帮助分子靶向药物治疗过程中疗效的实时判断以及预后评价。这是目前18F标记EGFR-TKI类PET/CT分子成像技术在国内外首次临床上实现NSCLC患者EGFR分子分型的研究。

第一作者孙夕林指出，EGFR突变状态的肿瘤异质性和随时间而改变为选择有效的EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗带来了挑战。研发可实时对EGFR突变状态进行全面分析的手段很必要，尤其是肺癌精准医疗临床试验。传统分子病理检查存在重复性差的不足，只能取肿瘤几个点的组织，且少有患者会做两次以上的穿刺进行取材检查，非侵入性的检查手段的优势比较明显，且方便快捷。在有EGFR突变的EGFR肿瘤中，18F-MPG摄取显着增加。与肿瘤组织活检和血浆样本检测相比，18F-MPG PET / CT可定量检测EGFR激活突变肿瘤(原发性或转移性)，且可直接显示NSCLC的位置和形态。 18F-MPG PET的进一步推广或许可以实现通过非侵入性全身检测区分体内肿瘤EGFR激活突变状态、EGFR-TKI敏感性/耐药性和患者的生存预测、监测治疗期间EGFR突变状态的动态变化并指导精确治疗。

尽管研究结果令人激动，但在18F-MPG PET / CT应用到临床之前还需要开展大量工作，需要更大样本多中心临床试验进一步验证其效果。PEG官能团增加了18F-MPG的水溶性，但示踪剂在肝脏和胆囊中的摄取比18F-FDG高，这两个部位的转移灶将不能被发现。18F-MPG PET / CT成像的最佳剂量、成像时间和参数需要研究确定。

(编译 梁肖)