2014 ASCO GI 胃癌研究进展解读
1月16日，2014年度美国临床肿瘤学会(ASCO)消化道肿瘤座谈会(2014 ASCO GI)在美国旧金山举行。为期3天的会议日程中，来自世界各国的专家学者针对各类消化道肿瘤相关研究进行报告与讨论。在本次会议中，超过100项针对胃癌的研究亮相，内容涉及胃癌的预防、筛查、诊断、转化研究及多学科协作治疗等多方面。本文将对本次会议中胃癌相关研究进行总结和解读，与国内同道一同分享胃癌国际研究的最新进展。
1.早期胃癌相关研究
早期胃癌方面，本次会议中最重要的研究来自韩国三星医学中心,Eun Ran Kim回顾了早期胃癌内镜切除术后患者的长期随访结果，根据患者局部复发、异时性复发及胃外复发的发生率及模式提出了内镜切除术后早期胃癌患者的随访策略。该研究共回顾1,803例早期胃癌患者，病灶1,855处，其中符合早期胃癌内镜切除绝对适应征病灶1,406处，符合扩大适应征病灶446处。绝对适应征组肿瘤局部复发发生率为0.35%，扩大适应征组为0.22%，中位复发时间为13.5月。3.1%的患者在随访中出现异时性早期胃癌复发，中位复发时间为27.3月，而存在异时性复发的患者与无异时性复发的患者在性别与病变组织学类型方面存在显著差异，而其他的临床病理特点差异均未达到统计学差异。另外，胃外复发在绝对适应征及扩大适应征患者中各有1例，其复发间隔时间分别为62月和48月，而这2例患者发现肿瘤复发时内镜下病灶切除瘢痕处均未发现肿瘤复发证据。该研究的长期随访结果显示早期胃癌内镜切除扩大适应征是可行的，同时内镜切除术后患者需5年密切随访，随访过程中绝对适应征及扩大适应征患者均应进行CT及内镜检查，以免肿瘤局部复发及胃外复发漏诊。
随着日本、韩国等东亚国家胃癌内镜筛查的普及，相关研究也在该次会议中占据一席之地。来自韩国的Hwoon-Yong Jung分析了109,530例内镜筛查中发现的327例胃癌患者的临床病理特点，提出胃癌发病的独立危险因素包括幽门螺旋杆菌血清学阳性(比值比(OR)2.933，p<0.001)、癌胚抗原(CEA)升高(OR 8.633，p=0.004)、胃癌家族史(OR 2.254，p=0.007)以及饮酒(OR 3.312，p<0.001)，而保护因素则包括阿司匹林的应用(OR 0.445，p=0.012)。另外，筛查到的胃癌患者死亡独立危险因素包括低密度脂蛋白(风险比(HR) 0.987，p=0.005)、癌抗原19-9(CA19-9)(HR 21.713，p<0.001)、肿瘤可切除性(HR 59.833，p<0.001)及家族史(HR 0.308，p=0.009)。同时，筛查发现的胃癌患者5年生存率显著优于门诊就诊的胃癌患者(p<0.001)。除了针对患者的研究外，韩国的Yong Chan Lee还分享了用于评估内镜医师在筛查中发现早期胃癌能力的评分系统。
除内镜筛查及手术外，前哨淋巴结相关研究也在早期胃癌的研究中崭露头角。来自日本的Hiroya Takeuchi等以PCR为基础，运用一步法核酸扩增(One-step nucleic acid amplification, OSNA)技术检测前哨淋巴结，证实其在术中检测早期胃癌前哨淋巴结的可行性。来自日本的Hirohito Fujikawa通过回顾511例T1期胃癌患者的淋巴结转移规律，提出T1期淋巴结转移的危险因素包括浸润深度、病理类型、肿瘤大小，并以此为基础建立了淋巴结转移的评估模型，预测病理淋巴结转移的敏感性、特异性分别达到了67.4%和71.6%。
2.可切除进展期胃癌相关研究
2.1胃癌围手术期相关研究
本次会议中胃癌手术方面最引人注目的研究来自美国的Linda X. Jin，该研究分析了来自美国7家中心的953例胃癌手术患者，通过分析手术并发症与患者总体生存率(OS)、无病生存率(DFS)的关系，得出并发症与患者术后生存率下降相关的结论(表1)。该研究患者中位随访时间为32月，总体并发症(术后90天内并发症，且术后30天内未死亡患者)发生率为40%，最常见的并发症为感染(25%)及吻合口漏(6%)，二次手术率为7%。生存分析中，存在术后并发症的患者5年OS明显低于无并发症患者(39% vs. 54%, p=0.001)，5年DFS同样如此(49% vs. 61%, p=0.002)。另外，存在术后并发症的患者接受术后辅助治疗的比例更低(42% vs. 55%, p<0.001)。根据该结果，研究者认为胃癌根治术后并发症是降低胃癌患者生存的因素之一，究其原因，可能与存在并发症患者术后辅助治疗接受比例低相关。因此，精细手术操作降低术后并发症，对于术后短期手术结局和长期肿瘤学结局同样重要。
其他诸多研究还提出了众多针对胃癌手术及围手术期相关的重要观点，包括术前肌力下降是胃癌手术并发症危险因素之一，围手术期输血与胃癌根治术后患者总生存率及无病生存率下降相关，胃癌术后经口要素饮食营养支持可预防术后体重下降，合并代谢综合征的早期胃癌患者术前计划性体育锻炼以降低手术风险是安全可行的等。
来自日本的Norihiko Sugisawa证实了诊断性腹腔镜技术在4型(弥漫浸润型)胃癌分期中的重要作用。对169例除外远处转移的4型胃癌的回顾研究显示腹腔种植转移比例在40%左右，而腹腔游离细胞学阳性比例更是高达70%左右。该研究进一步明确了诊断性腹腔镜技术在胃癌分期诊断中的重要意义，并为诊断性腹腔镜技术的适应征制定提供了循证医学证据。
2.2胃癌辅助化疗相关研究
本次会议中，针对胃癌辅助化疗药物方案选择的研究较少，主要研究热点集中在不同患者胃癌术后辅助化疗耐受性方面。韩国的Jae-Cheol Jo通过回顾性研究证实大于70岁的II/III期胃癌患者行D2根治术后辅助化疗可带来潜在生存获益，而日本的Daisuke Kobayashi则提出女性、高龄、肌酐清除率低以及术后体重明显下降是影响胃癌患者术后S-1单药辅助化疗依从性的相关因素。除此之外，Kazumasa Fujitani还提出全胃切除术后骨骼肌容积减小会受术后辅助化疗影响而进一步加重，因此该部分患者应注意加强术后营养以保证术后辅助化疗的顺利进行。
2.3胃癌新辅助化疗相关研究
胃癌的新辅助化疗方面，本次会议中唯一的III期临床研究是来自我国解放军总医院牵头的多中心随机对照研究RESONANCE研究，该研究拟评估S-1+奥沙利铂方案(SOX方案)作为新辅助化疗方案后续行胃癌D2根治术的3年无病生存率，目前该研究仍在病人入组阶段。自2012年2月至2013年8月，该研究共入组病人231例，其中，新辅助化疗组128例，辅助化疗组103例，早期结果分析显示，SOX方案新辅助化疗患者肿瘤临床缓解率为70%，病理缓解率为14%。该头对头研究有望证实胃癌新辅助化疗联合D2根治术优于辅助化疗疗效，但最终结果有待进一步证实。
来自韩国的II期临床研究则显示在局部进展期胃癌患者中，多西他赛联合顺铂方案新辅助化疗和辅助化疗患者生存无明显差异。
针对胃癌新辅助化疗研究的另一热点为患者的疗效评价。美国的Jonathan M. Hernandez通过对216例患者的回顾性研究证实应用PET对新辅助化疗进行评效SUV值的变化与组织病理学缓解显著相关，且与OS及DFS显著相关。日本的Haruhiko Cho通过对22例胃癌新辅助化疗后病理评效为pCR的患者就诊医疗中心发放问卷评估这些患者的预后。在这些患者中，肿瘤分期III/IV期比例为95.4%，病理类型为弥漫型占61.9%，在手术治疗过程中，77.2%患者需行联合脏器切除。在随访过程中，86.3%患者肿瘤无复发，10例接受术后辅助化疗的患者均无复发，12例没有接受术后辅助化疗的患者中3例复发，其中2例因胃癌死亡(分别在术后71月和9月死亡)，这些患者的5年OS和DFS分别达到了85.1%和75.1%。尽管该研究病例数较少，且研究方法证据级别低，但是在一定程度上反映了病理完全缓解的胃癌患者预后极佳，而进一步证实该结论尚需更大型的前瞻研究。
新辅助化疗的安全性方面，日本的Takaki Yoshikawa通过对既往针对胃癌新辅助化疗的II期前瞻随机临床试验进行数据挖掘得出结论：化疗后肌酐清除率低是新辅助化疗后胃癌根治手术并发症的主要危险因素之一，因此在胃癌新辅助化疗患者的监测过程中，需要尤其注意患者的肾功能情况，以保证手术的安全性。
2.4胃癌放疗相关研究
胃癌围手术期放疗也是本次会议热点之一。来自美国的Asiam Ejaz回顾了294例接受围手术期放化疗及胃癌根治术患者的预后情况，与围手术期化疗相比，围手术期放化疗是DFS及OS改善的独立因素，这些患者DFS(HR 0.43, p<0.001)及OS(HR 0.41, p<0.001)均有所改善。
来自日本的Mai Tsutsui同样回顾了109例进展期胃癌患者(IIIA期11例，IIIB期10例，IIIC期14例，IV期74例)接受术后辅助同步放化疗的情况。该研究中采用的辅助治疗为术后S-1/顺铂方案化疗，同步放疗方案为2 Gy/天，5天/周，即在治疗第1-5,8-15,15-19,22-26天接受放射治疗。在术后患者仍然存在可评效病灶的患者中没有出现肿瘤完全缓解的情况，但肿瘤部分缓解比例高达70%，疾病进展的比例为5%。该研究中辅助治疗最常见的不良事件为血液学毒性，包括白细胞减少、中性粒细胞减少、血小板减少等。患者随访中位生存时间为537天。尽管该研究中同步放化疗患者没有出现肿瘤完全缓解的情况，但我们要注意到该研究入组患者以IV期胃癌为主，且肿瘤部分缓解比例较高，治疗毒副反应可耐受，患者生存情况仍为胃癌患者的放射治疗提供了支持证据。
另一项胃癌放射治疗的研究来自意大利学者Ferdinando De Vita。该研究着眼于胃癌R1切除术后行基于FOLFOX4方案的术后辅助放化疗。该研究共回顾43例胃癌R1切除术后患者情况，入组患者术后辅助治疗方案为FOLFOX4方案化疗8周期，化疗2周期后开始联合同步放疗(25天共45Gy，分5周进行)。该研究中位随访时间36月，3年OS19%，中位无病生存期为14.5月，中位总生存期为16月。该回顾性研究提示约19%胃癌患者R1切除术后可获得生存获益，但循证医学证据尚不充分，仍需更大规模临床研究进一步验证。
3.晚期胃癌的治疗
本次会议中，晚期胃癌治疗中最引人瞩目的当属全球III期随机双盲临床研究RAINBOW研究。多项研究已经证实转移性胃癌二线治疗可以延长生存期，而紫杉醇单周方案与其他方案疗效相似，且耐受性更好;血管生成相关生长因子VEGF-2及其配体在胃癌的发生发展过程中发挥重要的作用，因此其可能成为胃癌治疗的重要靶点。Ramucirumab是针对VEGFR-2的人源化IgG1单克隆抗体。该研究目的是观察Ramucirumab与紫杉醇联合二线治疗转移性胃癌的疗效。
该研究以一线氟尿嘧啶类或铂类治疗失败的转移性或不可手术切除的晚期胃腺癌患者为主要研究人群，1:1随机分组接受Ramucirumab或安慰剂联合紫杉醇(PTX)方案治疗(Ramucirumab或安慰剂8mg/kg/d d1,15;PTX 80mg/m2/d d1,8,15 ;q28d)，直至疾病进展或无法耐受毒性反应。该研究主要研究终点为OS，次要终点包括无进展生存期(Progression-free survival, PFS)、疾病进展时间(Time to progression, TTP)、客观有效率(Objective response rate, ORR)、安全性、生活质量评价(EORTC-QLQ-C30和EQ-5D)、药效、药代和免疫原性。全球共27个国家和地区，170个中心参与本研究，亚洲包括韩国、日本、香港、台湾和新加坡。自2010年12月至2012年9月，该研究共入组患者665例，其中亚洲病例223例，RAM+PTX组330例，安慰剂+PTX组335例。截至2013年7月12日，入组患者共有516例死亡，两组中位总生存期分别为9.63月和7.36月(HR 0.807, 95%CI: 0.678- 0.962, p=0.0169)，6月和12月生存率分别为72% vs 57%，40% vs 30%。两组PFS分别为4.4月和2.86月，p<0.0001，ORR分别为28%和16% ，p=0.0001。主要亚组OS分析结果显示：两组患者在非亚洲人群、一线疾病进展时间≧6月、年龄<65岁、肠型、发生于胃食管结合部具有统计学差异;亚洲人群两组OS分别为12.1月和10.5月(HR 0.99, 95%CI：0.73-1.34)，PFS分别为5.5月和2.8月(HR 0.63, 95%CI: 0.47-0.83)，ORR分别为33.9%和20.2%(HR 2.24，95%CI：1.18-4.24);非亚洲人群两组OS分别为8.5月和5.9月(HR 0.73，95%CI：0.59-0.91)，PFS分别为4.2月和2.9月(HR 0.64，95%CI: 0.52-0.79)，ORR分别为24.9%和14.0%(HR 2.09，95%CI：1.28-3.41)。常见不良反应试验组血液学毒性显著增加，3度以上中性粒细胞减少比例为40.7% vs 18.8%，非血液学毒性(3度以上)主要是乏力(11.9% vs 5.5%)、腹痛(6.1% vs 3.3%)和神经毒性(8.3% vs 4.6%)略有增加;与抗血管生成相关不良反应方面：胃肠道出血10.1 vs 3.7%，鼻衄 30.6% vs 7.0%，高血压25.1% vs 5.8%(3度以上 14.7% vs 2.7%)，蛋白尿 16.8% vs 6.1%，其他包括胃肠穿孔、动静脉血栓、心衰等发生率<5%。两组治疗相关死亡发生率相似 (4% vs 4.6%)。该研究结论提示Ramucirumab联合PTX方案二线治疗晚期或转移性胃癌可以延长OS，降低死亡风险。
该研究和近期发表的REGARD研究均证实Ramucirumab对于一线治疗失败的晚期或转移性胃癌是新的有效药物，同时也说明有效的二线治疗可以提高晚期或转移性胃癌的生存期。晚期胃癌化疗疗效长期以来处于瓶颈阶段，靶向治疗成为目前获得突破的最主要研究方向。近些年包括针对EGFR、HER-2、VEGF、mTOR等靶点的药物相继开展胃癌方面研究，但除了曲妥珠单抗在HER-2阳性胃癌一线联合化疗显著改善生存之外，其他III期研究均获得阴性结果。在这种情况下，RAINBOW研究的阳性结果无疑是令人振奋的，Ramucirumab也成为继曲妥珠单抗之后第二个被证实治疗晚期胃癌有效的靶向药物，但回顾既往研究提示，抗血管生成药物并不是首次尝试用于晚期胃癌的治疗，在转移性结直肠癌治疗中广泛应用的贝伐单抗(Bevacizumab)在AVAGAST研究中，联合卡培他滨+顺铂方案一线治疗无法手术切除或转移性胃癌，得到阴性结论，而同样是针对VEGF的抗血管生成药物的临床研究却有着不同的结果，其中原因值得大家思考。尽管目前关于Ramucirumab的两项研究在晚期或转移性胃癌二线治疗中获得了阳性结果，但还要考虑到该药在亚洲人群的疗效仍然存在争议，至于该药物是否可以用于一线治疗的问题，仍然需要继续开展相应的临床研究，同样也值得大家关注。
4.胃癌HER2相关研究
胃癌HER2相关研究仍是本次会议热点之一。针对胃癌患者的诊断，HER2状态的检测仍是难点之一。德国的Dominique Werner提出将HER2基因扩增与蛋白过表达结合于同一平台进行胃癌HER2状态的检测，该检测方法第一次被用于胃癌的检测，其敏感性和特异性仍需进一步评估。
而对于HER2靶向药物曲妥珠单抗的研究，本次会议主要以II期临床研究为主，包括针对进展期或复发性HER2阳性胃癌患者以曲妥珠单抗联合紫杉醇方案作为二线治疗的有效性及安全性分析，进展期胃癌曲妥珠单抗联合XELOX方案评价及曲妥珠单抗联合S-1/顺铂作为一线方案评价等。
除临床相关研究外，HER2相关转化研究同样是研究热点。相关研究提出了HER3、Heregulin、幽门螺旋杆菌Cag A等相关分子及蛋白对胃癌HER2基因扩增、蛋白表达及活性的调节作用，并将其与曲妥珠单抗疗效相结合进行评价。
5.胃癌转化研究
本次会议胃癌转化研究精彩纷呈。来自韩国的Hark K. Kim利用新的基因工程小鼠证实E-cadherin、Smad4缺失合并p53缺失会促进胃癌的进展和转移过程，这种新的基因工程小鼠模型揭示了胃癌上皮间质转化(EMT)在胃癌转移中的重要作用，并提供了针对胃癌转移治疗的药物试验模型，具有重要意义。
c-MET相关通路的相关研究同样是热点之一。各国学者的相关研究均提示胃癌患者MET蛋白表达增加与患者预后不良相关，可能成为今后胃癌治疗新靶点。
其他转化医学研究还涉及到到中国CDH1基因突变调研、DARPP-32对STAT3活性的调节、胃癌肿瘤相关巨噬细胞和肿瘤血管生成的关系、snail-regulated MiR-375通过JAK2靶向抑制胃癌细胞迁移浸润等诸多话题。
除上述研究外，本次会议仍有众多胃癌相关的研究进展，由于篇幅所限不能一一列举。从这些研究热点可以看出，胃癌治疗的整体模式已经趋于标准化，研究之路仍然任重道远。今后胃癌的研究和治疗开始向个体化的方向迈进，针对不同临床特点、不同分期、不同类型、不同分子表型的胃癌患者，在规范化治疗的基础上，以多学科协作治疗为指导，制定个体化的治疗方案及随访策略，以达到患者的最佳生存获益。
