ASCO GI结直肠癌进展解读
2014 ASCO GI会议共收录结直肠癌相关论文摘要约280篇，其中包括教育专场中的3个General Session，分别讨论伴随腹膜转移的mCRC(metastatic colorectal cancer)的综合治疗、直肠癌的术前放疗和II期结肠癌的辅助化疗;5篇口头汇报，涉及PIK3CA突变的结直肠癌患者中的阿司匹林的应用、RAS基因突变对靶向治疗的影响、CAIRO3研究的最终结果、新辅助放疗的增敏药物选择。本文撷取结直肠癌部分热点和重点内容进行解读。
1.阿司匹林的应用和结直肠癌死亡率的关系：
长期以来的观察性研究及临床试验支持阿司匹林可以降低结直肠肿瘤的风险[1,2]。进一步研究证据支持结直肠癌患者常规应用阿司匹林可以降低死亡率，尤其对于COX-2(cyclooxygenase-2,环氧化酶-2,又称PTGS-2,前列腺素内过氧化物合酶2)过表达的患者。实验提示阿司匹林对COX-2的抑制可能通过下调PI3K(phosphatidylinositol 3-kinase,磷脂酰肌醇3-激酶)通路的活性而实现。2012年发表在NEJM的一个队列研究的结果提示对于PI3KCA基因突变型的结直肠癌患者，常规应用阿司匹林可以改善肿瘤相关生存(HR 0.18, 95%CI 0.06-0.61; P<0.001)和总生存(HR=.54, 95%CI, 0.31-0.94; P=0.01)，而在PI3KCA野生型的患者中无该优势。在该队列研究中，约17%的患者PI3KCA基因为突变型。
在NEJM2012年的文献中，PI3KCA突变型的IV期结直肠癌患者只占所有突变型患者的9%(15/160)，故本次会议上，Nishi Kothari(386)汇报了常规阿司匹林应用对PI3KCA突变型的mCRC患者的生存影响。研究结果未能证实阿司匹林的使用与总生存期之间的相关性。
该研究入组1996年到2009年之间在Moffitt癌症中心和澳大利亚Royal Melbourne医院被诊断为结直肠癌的1019例患者进行回顾性分析。共有185例PIK3CA突变型的患者，其中26%使用阿司匹林、25%的患者诊断时为mCRC。
研究结果显示，对于IV期患者，单因素分析显示阿司匹林可以改善总生存(HR 0.35, p=0.04)和癌症特异生存(HR 0.28, p=0.02)，但在多因素分析里未能证实。且生存获益在其他分期患者里并未再现：对于所有患者，常规阿司匹林应用并不改善总生存(HR 0.87, p=0.60)，尽管癌症特异生存有改善的趋势(HR 0.48, p=0.06)。进一步的分层分析显示，对于II期和III期患者，常规阿司匹林应用不改善生存。
对于与既往研究结论不一致，研究者Kothari认为可能与该研究中右侧癌症患者较少有关。目前证据显示右侧结肠癌BRAF基因和PIK3CA基因突变较多，SY Brule等人亦在2013年的ASCO年会上报道了右侧结肠癌对西妥昔单抗的治疗反应更差。本次会议上来自澳大利亚的包括2877名患者的研究同样发现右侧mCRC患者预后更差、风险因素更多(摘要号 596)。这说明双侧肿瘤生物学性质不一样，限制了研究之间的对比。
本研究的局限性在于其为回顾性研究，研究组与对照组之间没有随机化分组、阿司匹林剂量没有得到统一、疾病分期不一，这些混杂因素均对研究结果的解读产生了影响。这提示将来需要在PIK3CA突变型的结直肠癌患者中开展术后阿司匹林的前瞻性研究来得到更有意义的数据。
此外，在Meet the Professor环节里，来自麻省总院的Andrew T. Chan进行了阿司匹林和结直肠癌的专题报告，对阿司匹林在结直肠癌的肿瘤形成、进展方面进行了综述。根据NHS和HPFS的人群研究结果，COX-2过表达、BRAF野生型的人群中阿司匹林对结直肠癌的预防作用好(RR 0.64; 95% CI [0.52, 0.78];以及RR 0.73; 95% CI [0.64, 0.83])。在已患结直肠的患者中，COX-2的表达情况可以显著影响生存(RR 0.39 [COX-2 positive] vs. RR 1.22 [COX-2 negative])。同时，因为PI3K和PTGS2之间存在相互作用，进一步研究发现PI3K突变型的患者阿司匹林应用获益显著。
除了阿司匹林之外，流行病学亦发现性激素对结肠癌的预防作用和CDKN1A的表达有关，他汀类药物对结直肠的预防作用可能受到KRAS突变类型的影响。
这些研究结果提示结直肠癌尚需要进一步的亚型分类研究，这将对促进对肿瘤形成、进展的理解，筛选特定药物受益人群，最终有助于个体化治疗的开展。
二甲双胍
在本次会议上，还有报告提及了二甲双胍的应用对结直肠癌的影响。既往研究已经证实二甲双胍与结直肠癌患病风险降低有关，但其对结直肠癌死亡率的影响还不明确。来自梅奥诊所的Preet Paul Singh对观察性研究中二甲双胍和结直肠癌的死亡率的关系进行了荟萃分析(摘要号 522)。荟萃分析的结果提示，二甲双胍的使用可降低结直肠癌死亡率28%(HR 0.72, 95% CI 0.64-0.81)。这个优势在限制人群为糖尿病患者或结直肠癌患者后仍然存在，提示二甲双胍与患糖尿病的结直肠癌患者的全因死亡率和结直肠癌特异死亡率下降相关。结论尚需要进一步的前瞻性研究证实。
2.局部直肠癌的术前综合治疗：
新辅助放疗的联合增敏方案
直肠癌通过新辅助放疗联合放疗增敏剂可以提高直肠癌的局部控制率，但增敏剂里之前只有5-Fu有随机临床试验数据支持。卡培他滨为口服5-Fu类药物，在体内代谢为活性药物。基于卡培他滨在mCRC中的治疗效果，许多医生认为卡培他滨也能起到类似作用。在本次会议上公布的一项Ⅲ期研究(NSABP R-04)回答了这个问题(摘要号 390)。研究结果显示，术前放疗与卡培他滨或5-Fu联合应用，二者间在疗效和毒副作用方面无显著差异。研究者还发现，在这两个方案中增加奥沙利铂不会提高疗效，反而会增加治疗的毒副作用。
研究入组临床分期Ⅱ期和Ⅲ期直肠癌患者，患者接受放疗同时被随机分配到5-Fu组、5-Fu+奥沙利铂组、卡培他滨组和卡培他滨+奥沙利铂组。患者们接受其中一种治疗方式，持续5周，再经过大约1个月后行手术治疗。最终入组1608名患者，各组间的局部控制率、无疾病生存期和总生存期没有明显差别。3年局部控制率波动在87.4%-88.2%之间，其中2%-4%的II期直肠癌患者和4%-11%的Ⅲ期直肠癌患者术后3年局部复发。每个治疗组中，大约80%的患者术后5年仍然存活。输注5-Fu和卡培他滨的不良反应相似。然而，同时接受奥沙利铂治疗的患者出现了明显的腹泻和疲劳(P<0.0001)。
研究结果显示静脉注射5-Fu与口服卡培他滨联合放疗有相似的疗效和副反应。因为口服卡培他滨避免了中心静脉置管和输液泵的植入，患者依从性更好，此研究奠定了未来口服卡培他滨联合骨盆放疗作为Ⅱ期和Ⅲ期直肠癌新辅助治疗的标准方案的基础。此外，在新辅助化疗中增加奥沙利铂不提高最终的治疗效果，但明显增加了毒副作用。这与之前的ACCORD研究、STAR研究结果一致，提示联合应用奥沙利铂并不能带来额外获益。
本次会议亦有多篇文献研究了西妥昔单抗作为增敏剂在新辅助放疗中的应用。
西妥昔单抗也是放疗增敏剂，联合西妥昔单抗的放疗对于头颈肿瘤可以提高局部控制和总生存。因为西妥昔单抗在mCRC中的治疗效果，本次会议亦有研究关注其在放疗增敏中的应用。来自美国的包括139名患者的随机对照研究发现增加西妥昔单抗毒性可控，但pCR率和生存数据没有改善，且pCR率和KRAS基因状态无关(摘要号 537)。来自德国的包括20名患者的研究也得到类似结果(摘要号 623)。这与之前Ⅱ期EXPERT-C研究的结果存在一定差异。EXPERT-C研究入组149人，其中60%为KRAS/BRAF 野生型。对于野生型患者，主要终点pCR率无改善(9% vs. 11%, P=1.0; OR=1.22)，但影像学反应和总生存明显改善。为进一步筛选从术前放疗联合西妥昔单抗增敏获益的患者，2012年ASCO年会上已经报道TP53对放疗联合西妥昔单抗的疗效有预测作用，本次大会研究者进一步探讨KRAS外显子2以往的RAS基因突变对TP53的预测作用的影响(摘要号 447)。结果提示TP53的疗效预测效果仍然存在：TP53野生型西妥昔单抗的无进展生存和总生存明显获益(HR 0.23, P=0.02和HR 0.16, P=0.02)，多因素分析显示该获益与RAS状态独立。
研究结果肯定了TP53对术前放疗联合含西妥昔单抗方案在直肠癌综合治疗中的预测价值，有望在将来筛选术前联合放疗合并西妥昔方案获益的患者。
此外，来自日本和中国的两个研究(摘要号 609, 620)提示，SOX/XELOX方案在术前放疗联合化疗中可以取得较好的病理缓解率，并且毒副作用较轻，这或许提示含有奥沙利铂的方案在亚洲人群中可能取得获益，但需要进一步的随访提供生存信息。
术前综合治疗方式
在General Session 8里，西班牙Ⅱ期研究GCR-3(Abastrac 383)报道了他们的5年结果。研究入组108名T3-4 和/或N+的中下直肠癌，对比两种治疗模式：A组：CRT+手术+术后4周期XELOX辅助化疗;B组：4周期XELOX诱导化疗+CRT+手术。二者的病理完全缓解率、局部复发率、远处复发、无病生存期和总生存期均相似，但是与标准方案相比，放疗前进行诱导化疗的治疗方案急性毒性更低，依从性更好。研究结果尚需要更大样本的Ⅲ研期试验来获得有意义的无进展生存获益，但对未来术前治疗方案的研究具有启发作用。
另外General Session 8还讨论了短程放疗和长程联合放化疗之间的对比。目前长、短程术前放疗方案均已得到研究肯定[2]，但目前二者的优劣尚缺乏设计良好的头对头试验证实。已完成的波兰研究和澳大利亚研究显示长程同步放化疗pCR率高，但总生存没有差异[3,4]。同时因为二者入组患者少(分别为312和326)、随访时间较短、对局部复发和晚期毒副作用的评价不够全面，尚无法得出最终结论。Stockholm Ⅲ研究和RAPIDO研究有望对术前放疗方式给出进一步证据。
本次大会上，来自日本的研究(摘要号 620)报道了对于T3远端直肠癌的161名患者，在短程放疗3-4周后行TME手术，95.2%的患者可以保留括约肌，对于保留括约肌后肿瘤切缘距离肿瘤≤5mm的患者，远期生存较<5mm组无明显区别，说明短程放疗+延迟手术的模式安全可行，保肛效果满意。该治疗模式在Stockholm III研究中亦有体现，该计划入组840患者的研究有望提供短程放疗+延迟手术、短程放疗后直接手术与长程同步放化疗三种方式间孰优孰劣的进一步结果。
新辅助治疗早期研究的替代终点
病理完全缓解(pathological complete response, pCR)被认为是直肠癌术前治疗中总生存较好的替代终点，但pCR的影响因素较多，比如放疗和手术的间隔时间等，故一直以来人们在寻求更好的替代终点。
2011年Valentini等报道了新的评分标准来预测新辅助治疗后直肠癌患者的局部控制、远处转移和总生存，研究发现临床T分期(cT)，病理T分期(pT)和病理N分期(pN)是总生存最重要的独立预测因子。在此基础上，Greg Yother等建立了NAR评分(NeoAdjuvant Rectal Score)来预测直肠癌新辅助放疗后患者的总生存。本次会议Greg的研究组用NSABP R-04的数据进行了验证(摘要号 384)，结果显示对于入组的1479名患者，NAR和pCR均和预后明显相关，但NAR与总生存关系更密切。根据NAR评分风险分级后的5年总生存分别为92%, 89%, 68%。
该研究结果有助于我们进一步细化经过术前治疗不能达到pCR患者的死亡风险，对术前治疗后患者的辅助治疗具有指导意义，并有望在将来取代pCR成为II期新辅助治疗相关研究总生存的替代终点。
3.局部进展期结肠癌的术后辅助化疗：
局部结肠癌的术后辅助化疗的患者筛选一直是研究热点。ASCO根据荟萃分析的结果，认为对于Ⅱ期结肠癌，术后辅助化疗5年生存绝对值约提高2%-4%，故不推荐所有Ⅱ期结肠癌患者常规术后化疗。NCCN指南推荐对于具有高危因素的患者进行术后辅助化疗，但2011年发表在JCO的一篇真实世界研究发现，即使对于具有高危因素的患者，术后辅助化疗似乎并不能带来生存获益(HR=1.03; 95%CI 0.94-1.13)。
Ⅲ期结肠癌患者通过辅助化疗可以提高生存，但随着新辅助化疗的开展，对新辅助化疗的反应为术后化疗方案及患者筛选提供更多选择，以避免化疗效果不佳的方案带来不必要的毒性。
PEPITA研究即利用新辅助化疗中的代谢反应(metabolic response, MR)来对术后化疗有效性进行预测，本次会议上Alain Hendlisz报道了该研究中期结果(摘要号 385)。PEPITA研究试图对Ⅲ期结肠癌辅助化疗患者进行选择，主要假设是假如1周期术前化疗后肿瘤组织缺乏MR，则3年无进展生存没有改善。本次中期分析主要为治疗安全性，并评价代谢反应评价的可行性。
研究最终入组103名患者进入分析，其中84名患者可以进行代谢反应评价。评价的标准为用PET/CT对术前1周期FOLFOX方案化疗前后的SUV值进行测量，根据EORTC指南，定义原发灶SUVmax下降≥15%为有代谢反应。结果显示MR在60%患者中出现。术前治疗不带来额外的治疗毒性、手术延迟或手术并发症。
这是第一个用功能影像学测量评价化疗敏感性指导Ⅲ期结肠癌术后化疗的研究。其最终结果的公布可以增强结肠癌术后化疗选择性，避免无用的化疗带来不必要的毒副作用。
对于Ⅱ期结直肠癌来说，区分术后复发风险具有重要意义，12-gene结直肠癌复发评分是第一个商业应用的结直肠癌复发风险评分，试图避免低危患者接受不必要的化疗。
本次会议上Emily Burke对12-gene评分系统的有效性和实用性进行了总结(摘要号 523)。目前有4个前瞻性设计、相互独立的研究对12-gene评分系统进行验证，总共纳入3315名患者。在有效性方面，评分的结果和临床结局的相关性好(P<0.05)，评分结果在T、N分期，MMR状态、淋巴结数目、淋巴血管侵犯和组织学分级以外提供了额外的风险分层信息;在临床实用性方面，有29-45%的ⅡA患者的治疗决策发生了改变，减少了辅助化疗的应用。
另外来自梅奥诊所的Steven R. Alberts分析了12-gene评分系统对MMR-P(Mismatch repair-proficient) ⅡA期结肠癌患者的影响(摘要号 396)。结果同样发现应用评分系统以后，更多患者选择观察而非化疗;并且应用评分系统以后，医生对84%的病例增加了信心，并认为评分系统为86%的病例提供了额外的临床相关信息。医患之间的决策一致性提高了，这有助于加强患者的依从性。
从目前的证据来看，12-gene评分系统能够为Ⅱ期结肠癌患者术后辅助治疗提供必要的预后信息，减少术后不必要的辅助化疗。同时也有研究探讨评分系统在III期结肠癌的应用，其对术后辅助治疗的影响可能还需要更多的真实世界研究来给出进一步答案。
除了12-gene评分系统以外，也有文献对ColDX评分和Coloprint风险分级进行了评价(摘要号 455, 465, 501)，提示这些风险分级系统在II期结肠癌术后复发的预测作用。此外，研究发现ALCAM表达和MicroRNA-34a基因对Ⅱ-Ⅲ期结直肠癌预后可能有影响(摘要号 472, 474)。
这些结果显示局部进展期结肠癌的术后辅助治疗的对象选择仍有待进一步研究，评分系统的临床应用还需要更多证据支持，如何选择适宜的工具进行预后判断及风险分级可能会成为今后的议题。
结肠癌术后患者的选择之所以需谨慎，除了获益有限以外，另一个重要影响因素就是化疗毒副作用。本次会议上两个回顾性研究显示，化疗的胃肠道毒性跟年龄、术后开始化疗时间、肾功能有关(摘要号 412, 420)，提示我们对这些患者进行辅助化疗时应密切关注化疗的毒副作用，剂量调整方案和剂量;同时在这类患者的治疗决策选择上更应谨慎。
4.RAS基因检测相关问题：
目前NCCN指南推荐对mCRC的KRAS基因外显子2的密码子12和13和BRAF基因进行检测，以决定抗EGFR药物的应用。然而即使KRAS基因野生型患者，仍只有13-17%患者抗EGFR靶向治疗有效。既往研究提示NRAS、PKI3CA外显子20等基因的突变情况可能对抗EGFR治疗起到额外提示作用[1]，但NRAS的突变率只有约2.6%，而BRAF更多的体现为预后因素，疗效预测价值尚未明确，PI3K的预测作用未得到最终证实。2013年PRIME研究对KRAS外显子2野生型的患者进行了KRAS 外显子3、4，NRAS外显子2、3、4和BRAF外显子 15的检测，发现在620名没有KRAS外显子2突变的患者中，17%伴随有其他RAS基因突变;其余RAS基因突变与KRAS基因外显子2突变型一样，对帕尼单抗+FOLFOX4的治疗反应较差。
本次会议亦有许多文献对RAS基因突变的影响进行了探讨：
1.Marc Peeters的报告表明，对于伴随RAS基因突变的mCRC，帕尼单抗联合FOLFIRI方案无法在二线治疗获益(摘要号 387)。Ⅲ期研究20050181试验的全部RAS基因检测率86%，在597名KRAS外显子2野生型患者中，其它RAS基因(KRAS外显子3、4，NRAS外显子2、3、4)突变率为18%。在所有患者中，RAS基因野生型为41%。新RAS检测能更加富集对帕尼单抗有效的患者群体(无进展生存的HR从0.73进一步降至0.695，总生存的HR从0.85降至0.803)。研究结果与PRIME和PEAK研究对mCRC患者帕尼单抗一线治疗的结果一致，进一步提示在帕尼单抗的治疗中，进一步检测RAS基因突变状态是必要的。
2.RAS基因检测对抗EGFR治疗的指导意义在西妥昔单抗一线治疗中亦得到类似的结果，在本次大会上报告结果的研究包括FIRE-3 (摘要号 445), OPUS (摘要号 LBA444), CRYSTAL (摘要号 LBA443) 和CECOG/CPRE2(摘要号 LBA391)等。
Ⅲ期CRYSTAL研究证实了KRAS外显子2密码子12和13野生型的mCRC，可以从西妥昔单抗联合FOLFIRI一线治疗方案获益。本次大会研究者对541例原KRAS基因外显子2野生型患者中，额外检测了KRAS外显子3、4，NRAS基因外显子2、3、4，目前已完成192例患者的检测，初步结果为36.5%的患者合并新的RAS基因突变。对治疗的影响有待进一步研究结果公布。
Ⅱ期OPUS研究发现KRAS外显子2野生型患者可以从西妥昔单抗联合FOLFOX4一线治疗方案中获益。本次大会他们汇报了RAS基因突变状况的检测结果。在总共179名KRAS外显子2野生型的患者中，118名可获得RAS基因状态，其中36名伴随额外的RAS基因突变。RAS基因野生型的患者的无进展生存显著延长(12.0个月 vs 5.8个月, HR=0.43, 95%CI 0.21-0.88,P=0.018)，对于KRAS外显子2以外的RAS基因突变患者，无进展生存无获益(7.3个月 vs 7.4个月, HR=1.02, CI 0.41-2.55,P=0.96)。然而因患者数目太少，难以得到确切结论。
III期FIRE-3研究对比了FOLFIRI联合西妥昔单抗和FOLFIRI联合贝伐珠单抗对KRAS外显子2野生型mCRC的一线治疗效果，发现联合西妥昔单抗在整体缓解率和无进展生存类似，但总生存更好。本次大会进一步分析了KRAS外显子2、3、4，NRAS外显子2、3、4，BRAF，PIK3CA外显子9、20和Akt状态对治疗的影响。共407名患者可获得RAS基因突变情况。对于KRAS外显子2野生型患者，联合西妥昔单抗方案相较联合贝伐珠单抗方案总生存延长3.7个月(mOS: 28.7 vs. 25.0 个月; HR=0.77, 95% CI 0.62-0.96; P=0.017)，而对于RAS野生型患者，该生存获益延长至7.5个月(mOS: 33.1 vs. 25.6个月; HR=0.70, 95%CI 0.53-0.92，P=0.11)。PI3K突变状态对生存未能产生影响。
在II期CECOG/CORE2研究里，FOLFOX4联合西妥昔单抗与否对于KRAS外显子2野生型的mCRC效果类似。随着新的RAS基因突变对治疗影响的报道，本次大会上报道了额外的RAS基因突变检测带来的影响。共148名患者的肿瘤样本可以分析额外的RAS基因突变，其中10名有额外RAS突变，14名有BRAF突变。相较RAS基因突变型患者， RAS野生型患者的中位生存期显著延长(28.5个月 vs 16.3 个月, HR=0.43, p=0.0199)。
3.其余研究：2012年日本KSCC0901在ASCO上汇报了S-1联合西妥昔单抗在KRAS外显子2野生型患者中的有效性和安全性。本次大会他们汇报了其余RAS基因、PI3CA和BRAF的基因型检测结果(摘要号 587)。对于所有基因均为野生型的23名患者，mPFS为5.6个月，mOS为13.5个月，最佳ORR为47.8%;而对于有任何一处突变的12名患者，mPFS为4.0个月，mOS为5.5个月，最佳ORR16.7%，均较野生型组差。研究结果提示在日本患者中，RAS、BRAF和PIK3CA基因型突变患者亦可能不会从西妥昔单抗治疗中获益。
结合PRIME和2013年在ASCO年会上公布RAS基因影响的PEAK研究结果，20050181试验进一步证实对于RAS基因突变患者无法从帕尼单抗联合FOLFOX方案一线治疗、帕尼单抗联合FOLFIRI方案二线治疗中获益。对于西妥昔单抗，FIRE-3研究、OPUS研究、CECOG/CORE2研究结果显示RAS基因突变情况可以预测西妥昔单抗联合FOLFIRI方案、西妥昔单抗联合FOLFOX4方案一线治疗疗效，而KSCC0901提示类似疗效预测效果在亚洲人中也存在。一线方案中，西妥昔单抗联合FOLFIRI较FOLFIRI的疗效是否能由RAS基因突变状况预测尚待CRASTAL研究公布最终结果。
这些结果提示我们在结直肠癌的治疗中进一步完善检测RAS基因突变的必要性，并对其他肿瘤的靶向治疗也可以起到提示作用：应更加注意少见的突变类型对治疗和研究结果的影响。
5.晚期肿瘤的治疗问题：
mCRC的一线治疗
mCRC的靶向治疗一直是大家关注的热点。本次会议公布了CAIRO3 III期临床试验的结果(摘要号 388)，显示对于XELOX联合贝伐珠单抗方案诱导治疗后继续卡培他滨联合贝伐珠单抗方案维持治疗可以改善患者生存。
研究入组卡培他滨+奥沙利铂+贝伐珠单抗(XELOX-B)方案一线治疗六个周期后病情平稳或有改善的558例患者，随机分配到观察组或者维持治疗组。维持治疗组接受口服卡培他滨625mg/m2(一天两次)+静脉注射贝伐珠单抗7.5mg/kg(每三周一次)的治疗方案。在第一次疾病进展(PFS1)时，两组的患者均使用XELOX-B治疗直到第二次进展(PFS2)发生。主要终点为PFS2，次要终点为总生存和至肿瘤二次进展时间(TTP2)。
该研究的主要终点PFS2显著获益(11.7个月 vs 8.5个月, HR=0.67, 95%CI 0.56~0.81, P<0.0001)，次要终点至肿瘤二次进展时间(TTP2)也显著改善。但是，另一个次要终点总生存并未获得显著改善(21.6个月 vs 18.1个月，p=0.22，HR=0.89)，作者认为这可能与维持治疗组中同时性转移的患者比例比较高有关(维持组79% vs 观察组68%)。
进一步亚组分析显示，以下两个亚组的总生存明显改善：(1)初诊为同时性转移且但肠道原发病灶切除的180名患者，接受卡培他滨联合贝伐珠单抗维持治疗的总生存可达到25.0个月，比观察组的18.0个月延长7个月，P<0.0001;(2)在最初XELOX联合贝伐珠单抗诱导化疗中获得CR/PR的患者也是总生存最大的获益人群，维持组的总生存达到了24.1个月，比观察组的18.8个月延长了5个多月，P<0.0001。
该研究结果提示，对于mCRC患者，诱导治疗有效时应考虑维持治疗而非仅是观察，并且对于转移灶不可切除的患者，原发肿瘤切除适应症可能会被放宽，尤其化疗有效者。这意味着根据治疗反应不同，部分mCRC患者的治疗仍可以更积极一些。
在西妥昔单抗的一线治疗里，OPUS研究显示西妥昔单抗联合FOLFOX方案较单独FOLFOX方案可以获得更好的客观缓解率和无进展生存，但总生存无明显获益。进一步COIN研究显示FOLFOX联合西妥昔单抗可以获得轻微的获益，NORDIC研究显示西妥昔单抗联合FLOX并无获益。这些研究结果提示目前西妥昔单抗联合FOLFOX方案尚缺乏令人信服的证据。
本次大会上，日本报道了他们在FOLFOX和西妥昔单抗的一些经验(摘要号 539, 611, 645)，提示FOLFOX联合西妥昔单抗方案安全，具有较高的客观的反应率，但尚待进一步的有效性信息。
这些结果提示亚洲人或许对西妥昔单抗更敏感，需进一步评估联合西妥昔单抗一线治疗在亚洲mCRC患者中的作用。
贝伐珠单抗联合FOLFIRI在mCRC的二线治疗中体现出了不错的效果，本次会议上也有一些研究提到了FOLFORI+贝伐珠单抗在mCRC的一线治疗中的应用(摘要号 434, 562)，最终的结果可能需要III期RCT研究进一步确认。同时针对KRAS基因突变，来自德国的ML18147研究(摘要号 520)显示KRAS基因突变状况对贝伐珠单抗联合FOLFOX或FOLFIRI的治疗没有影响，但接受贝伐珠单抗治疗的KRAS野生型患者疗效好于突变型。此外也有研究(摘要号 480)显示治疗前后血清SDF-1与VEGF-C的变化与疗效相关，可能作为贝伐珠单抗的疗效预测因子。
目前贝伐珠单抗的疗效预测因子仍不明确，需要更多的疗效预测方面的研究。ML18147研究中KRAS基因状态对贝伐珠单抗的疗效无预测作用可以理解，并且提示KRAS基因可能具有预后价值。
腹膜转移mCRC的治疗
约25%CRC的患者最终会出现腹膜转移。腹膜转移的mCRC对化疗不敏感，大多预后欠佳。在欧洲多中心前瞻性EVOCAPE 1研究中，118名伴随腹膜播散转移的CRC患者中位生存期只有5.2个月，另一项超过3000名腹膜播散的结肠癌患者的回顾性研究报道的中位生存期类似，为7个月。
尽管整体mCRC的预后得到改善，但伴随腹膜转移的mCRC的治疗难以令人满意。在全身治疗的基础上，减瘤手术(cytoreductive surgery, CRS)和腹腔热灌注化疗(hyperthermic intraperitoneal chemotherapy, HIPEC)对于特定的腹膜转移患者可能带来额外益处。
本次大会上，来自德国的COMBATAC研究公布了他们的初步结果。COMBATAC研究探讨围术FOLFOX或FOLFIRI联合西妥昔单抗方案+CRS及HIPEC的综合治疗方式对单纯腹膜转移的KRAS野生型的mCRC或阑尾来源肿瘤的治疗效果，计划入组60例病人，主要终点为无进展生存。研究者Pompiliu Piso报道了最初16名患者的初步结果(摘要号 382)，初步显示综合治疗方式安全可行，可能不会带来额外的并发症和毒副作用，总生存和无进展生存数据尚待进一步实验结果。
对于伴随腹膜转移的mCRC来说，因为腹膜播散跟腹水生成可能与VEGF相关，因此贝伐珠单抗可能带来更多获益。但与期待同时的还伴有对贝伐珠单抗带来额外胃肠道穿孔风险的担忧。澳大利亚TRACC数据库的回顾性研究(摘要号 569)显示，腹膜播散组179名患者中，有90名接受了贝伐珠单抗的靶向治疗。贝伐珠单抗治疗组患者具有更好的总生存和无进展生存，且与无腹膜转移组胃肠道穿孔风险没有差别(2.2% vs 2.4%, p=1.000)。另外对AGITG MAX研究和非研究入组病人的治疗结果进行回顾(摘要号 595)，发现在两组里均可以观察到应用贝伐珠单抗一线治疗组无进展生存和总生存的延长，并且不带来额外的消化道副作用的几率。
这些结果提示贝伐珠单抗在伴随腹膜转移的mCRC中安全有效，并不会带来额外的胃肠道副作用，同时具有一定疗效，未来需要前瞻性试验进一步验证。
对于腹腔热灌注化疗的方案，来自德国的研究者回顾性比较了两种腹腔热灌注化疗的治疗方案(摘要号 628)，发现含奥沙利铂的方案和含伊立替康的方案整体并发症和死亡率类似，含奥沙利铂的热灌注化疗方案显示出了生存获益的趋势(3yearOS 65%vs41.7%, p=0.295)。研究入组人数较少，尚需要进一步研究证实。
在mCRC腹膜转移相关危险因素方面，肿瘤组织学类型(粘液腺癌和印戒细胞癌)、血清ANGPTL2(Angiopoietin-like protein 2)水平可能与mCRC的腹膜播散有关 (摘要号 395, 417)。
