美国研究者Signal等报告的真实世界数据分析佐证了肿瘤突变负荷(TMB)与非小细胞肺癌免疫治疗疗效的关系，高TMB晚期非小细胞肺癌患者接受免疫治疗总生存期延长一倍，治疗获益率达80.7%。(JAMA. 2019; 321: 1391-1399. doi: 10.1001/jama.2019.3241)

该研究结合真实世界患者电子病历(EHR)和全面基因组测序分析(CGP)数据(来自下275个机构、覆盖38个癌种、近30000例患者)进行分析，发现20 mutations/Mb为界，高TMB晚期非小细胞肺癌患者接受PD-1/PD-L1免疫疗法治疗中位总生存期(OS)达16.8个月，接近低TMB患者的两倍(8.5个月)。高TMB患者的治疗持续时间更长，治疗获益率达到80.6%。

研究者还分析了其他常见的致癌突变，发现结合NCCN的治疗推荐，接受了相应靶向治疗的晚期患者生存期大幅度延长(18.6个月vs. 11.4个月)，提示精准治疗正把晚期肺癌患者带向更好的未来。

经过条件筛选，共纳入4064例NSCLC患者，中位年龄66岁，女性占51.9%，78.3%患者有吸烟史，77.6%为鳞癌，21.4%患者具有EGFR、ALK、ROS1等NSCLC常见致癌突变，分布比例也接近癌症基因图谱的数据。这些患者中非白种人达20.6%，包括3.6%的亚洲人，高于一般临床研究比例。

晚期NSCLC患者(3522例)中位总生存期为10.3个月，5年生存率3.8%，各亚组的临床结果特征也与之前的临床研究基本一致。

1235例患者做过PD-L1检测，其中482例接受了免疫治疗，结果显示，PD-L1水平与生存期、持续治疗时间无关。不论PD-L1阴性阳性，TMB水平是没有差异的，都是6.95 mutations/Mb，这与之前临床研究的结果基本一致。

以20 mutations/Mb为界，从接受免疫治疗开始计算生存期，高TMB患者中位生存期达到16.8个月，而低TMB患者仅有8.5个月;同时，前者的治疗持续时间达到了7.8个月，治疗获益率80.7%，后者则分别仅有3.3个月和56.7%。

另外，在那些没有接受免疫治疗的患者中，TMB高低与患者生存无显著相关性。有吸烟史的患者TMB水平更高，存在致癌突变的患者TMB则更低。

真实世界数据基本重现了临床研究中描述的患者基因组特征、致癌突变特征与靶向治疗疗效、以及TMB与免疫治疗反应的关系。

(编译 张敬泽)