美国纽约西奈山伊坎医学院Tisch癌症研究所Brody等报告，瘤内注射原位疫苗，可诱导晚期惰性淋巴瘤患者的缓解，招募和激活瘤内交叉呈递树突状细胞是可行的，对抗肿瘤T细胞反应和PD-1抑制剂反应都很关键。(Nat Med. 2019年4月8日在线版 doi: 10.1038/s41591-019-0410-x)

惰性非霍奇金淋巴瘤常规治疗无法治愈，对免疫检查点抑制剂反应也不佳。尽管淋巴细胞可被致敏T细胞有效杀死，在体致敏抗淋巴瘤T细胞却未取得成效。研究者发现，淋巴瘤细胞可直接致敏T细胞，但实现在体免疫还需要抗原交叉呈递。

为达到这一目的，研究者开发了原位疫苗(ISV)，包含Flt3L、放疗和TLR3激动剂，可招募、加载抗原并激活瘤内交叉呈递树突状细胞，Flt3L可促使大量树突状细胞在肿瘤附近富集，在肿瘤部位进行局部放疗杀死部分肿瘤细胞，使其释放肿瘤相关抗原，助力树突状细胞更好地抗原呈递，名为聚肌胞苷酸(pIC)的分子，能激活TLR3，进一步加强免疫反应。

这一疫苗在接下来的试验中显示了令人惊叹的抗肿瘤效果。小鼠肿瘤在仅仅治疗数天后就在免疫反应作用下出现了快速消退，疫苗也带来长效的治疗效果，治疗后约40%的小鼠可以无瘤状态存活超过3个月，未经治疗对照组不到一个半月就全部死亡。

这种疫苗可与PD-1疗法形成很好的协同作用，两种不同作用机理同时又相辅相成的疗法作用下，得以长期存活小鼠比例从40%增加到80%。

正在进行的人体临床试验结果显示，该原位疫苗可诱导晚期惰性非霍奇金淋巴瘤患者的抗肿瘤CD8阳性T细胞反应和全身(远处部位)肿瘤缓解，且疫苗无反应患者接受疫苗后出现PD-1阳性CD8阳性T细胞，原本无效的PD-1疗法有望发挥治疗作用。

目前的Ⅰ/Ⅱ期开放标签研究包括9例滤泡性淋巴瘤、1例淋巴细胞淋巴瘤和1例边缘区淋巴瘤患者。患者连续9天每天瘤内注射CDX-301，在第9天和第10天对注射的肿瘤部位进行小剂量局部放疗(2 Gy)，第10天开始瘤内注射TLR3激动剂(开始时每两周一次，然后每周一次，总共注射8次)。

在11例惰性B细胞型非霍奇金淋巴瘤(NHL)患者中，6例疾病稳定，并持续3~18个月，2例有部分缓解，3例的远距离瘤块显著缩减(>50%)。1例的靶病灶和远处转移灶完全缓解，无进展生存期已接近4年。1例部分缓解者的外周白血病期淋巴瘤细胞明显减少，并在治疗停止后持续渐进性改善3个月以上。

该原位疫苗接种的治疗方法有望为多种肿瘤有治疗潜力，也有望增加免疫检查点抑制剂等免疫疗法的成功概率。

 (编译 贾彦平)