乳腺癌患者被认为发生静脉血栓栓塞的风险低，最近的一项研究指出在诊断后2年内发生率为1.2%，而来自临床试验的数据显示当患者接受化疗后或在转移性乳腺癌患者中风险增加分别为2.1%和4.4%。Piccioli等人报道静脉血栓发生率在乳腺癌无疾病期及进展期分别为4%和15%。在转移性乳腺癌中高发的静脉血栓形成事件可能是由于疾病的进展，病理性骨折所致的制动，癌症恶病质以及由肿瘤扩大所致的静脉压迫。尽管血栓栓塞在早期乳腺癌中比晚期乳腺癌中发生少，但是仍然存在并给带来了临床挑战。在早期乳腺癌患者中，应用抗肿瘤药物以及置入中心静脉导管，均会导致血栓栓塞。这篇文献总结了乳腺癌患者接受辅助治疗时静脉血栓栓塞的危险因素，发生率以及避免策略。(Mandalà M et al. Thromb Res. 2012 Oct;130 Suppl 1:S66-70)

辅助治疗：化疗的影响

化疗本身导致血栓栓塞疾病风险增加至少有三种机制：1、引起血管壁急性损伤(博来霉素，卡莫司汀，长春碱类)2、内皮非急性损伤(阿霉素)3、天然凝血抑制剂的减少(使用环磷酰胺，甲氨蝶呤和氟尿嘧啶后使蛋白C和S水平下降以及使用门冬酰胺酶后使抗凝血酶 III水平下降)。虽然为确定癌症患者中静脉血栓栓塞实际发生率的最佳实验设计为前瞻性队列研究，但现今关于女性早期乳腺癌的静脉血栓发生率的结果来自临床试验。

Levine等证明了早期乳腺癌使用辅助化疗时可增加静脉血栓栓塞的风险。他们设计了一项随机试验，比较了II 期乳腺癌患者化疗与激素合用12周与单用化疗36周对血栓形成的差异。总共205名患者中14名发生了血栓栓塞。在12周到36周之间，当一组已经结束治疗，另一组仍在接受单纯化疗。在长时间治疗组中发生5例血栓栓塞事件，而短时间治疗组无一例发生。两组中差别有显著性意义。

Clahsen同样发现手术期间的化疗可以增加血栓栓塞的风险，尤其是针对绝经后的女性及与接受了乳房切除术的女性。1292名接受手术期间化疗的患者有27例发生了血栓栓塞(2.1%)，而在1332例患者中有10例发生(0.8%)(p=0.004)。在绝经后的女性中发生血栓栓子并发症的频率较绝经前女性高 (2.0 vs. 0.6%, P=0.003)。

Nolan等对接受辅助性化疗的连续患者进行了回顾性分析来明确静脉血栓栓塞的发病率及死亡率。共计280名患者确认接受了辅助性ECMF药物化疗，21例患者发生了静脉血栓栓塞(7.5%)。年龄大于60岁的患者具有高达27%(15/56)的静脉血栓栓塞风险。在某些患者中血栓事件也与用药的耽误，延时相关。

激素治疗与化疗-内分泌治疗的影响

无论是否使用化疗，他莫昔芬可以增加静脉血栓栓塞的风险。其机制尚未明确，但推测可能与雌激素所致的栓塞类似。最近的临床试验显示对早期乳腺癌患者接受内分泌辅助治疗时，应用芳香化酶抑制剂与使用他莫昔芬相比，可以显著减少血栓的发生。在最近Amir 等人的研究中指出，他莫昔芬使用后换成芳香化酶抑制剂抑制剂治疗总时间为5年者，与单纯使用芳香化酶抑制剂比较，换成芳香化酶抑制剂后并不能降低使用他莫昔芬2-3年来的危害。可能的原因是乳腺癌患者在开始使用他莫昔芬后，便聚集了静脉血栓栓塞事件的发生。在一项回顾性研究及基于人口的队列研究中发现女性使用他莫昔芬后的前两年是静脉血栓栓塞事件的高发期。此外年长者较年轻者使用他莫昔芬后血栓风险增加。

绝经前女性接受了化疗和他莫昔芬同时治疗者较化疗与他莫昔芬序贯治疗者有更多的血栓并发症(2.8 vs. 0.8%, P=0.03)。绝经后的女性同时接受了化疗与他莫昔芬治疗者较单纯接受他莫昔芬治疗者(8.0 vs. 2.3%, P=0.03)及未接受治疗者 (8.0 vs. 0.4%,P<0.0001)相比有更高的静脉血栓栓塞风险。绝经前接受他莫昔芬和化疗者发生动脉栓塞的比例为1.6%,远高于只接受化疗的患者(1.6 vs. 0.0%, P=0.004)。

他莫昔芬和因子V Leiden

他莫昔芬作为辅助治疗或预防性治疗已显示出2-4倍的静脉血栓栓塞风险增加。因子V Leiden点突变是在广泛人群中已公认的血栓栓塞风险因素，与正常因子V Leiden比，可增加3-6倍的风险。尤其是在接受过度雌激素刺激时，如女性接受激素替代疗法，高剂量口服避孕药及怀孕妇女中。因子V Leiden点突变涉及的基因包括编码因子V 凝血的蛋白。由于缺失，这个蛋白则对激活蛋白C的未活化功能部分抵制。在国际性乳腺癌预防研究试验中，他莫昔芬用于对乳腺癌高危人群的预防，其治疗与显著增加的静脉血栓栓塞风险相关。数月前接受过手术，制动及骨折的女性患者具有更高的静脉血栓栓塞风险。凝血酶原及因子V Leiden点突变主要集中发现在女性对照组中。35名发生了静脉血栓栓塞的患者其血液中并未检测到因子凝血酶原及V Leiden点突变。总的来说，在这两项乳腺癌预防试验中，因子V Leiden携带的患者使用他莫昔芬后并不会增加血栓栓塞的风险，尽管他莫昔芬自身是一个静脉血栓栓塞发生的危险因素。从以上的结果中并不知道为什么他莫昔芬可以增加乳腺癌患者发生静脉血栓栓塞风险但并不能影响正常人群。

Blom等报道了一项基于大量人群的病例对照研究指出恶性疾病患者中，静脉血栓栓塞的风险增加了7倍。携带因子V Leiden点突变的肿瘤患者与正常患者或无突变的肿瘤患者相比其风险增加至12倍。通过计算我们推测如果一个预防性抗凝药可以使80%的患者获益，我们需要在10000名患者中进行筛查来防止7-27例事件的发生。因此，这些指标表明可能成本不合算。

在辅助治疗中的血栓预防

目前没有证据显示预防可以降低乳腺癌患者接受辅助治疗时发生静脉血栓栓塞的风险。我们该做什么来减少这一并发症呢?首先，在这一亚型人群中，明确静脉血栓栓塞的危险因子非常重要(已归纳在如下表中)。乳腺癌患者中静脉血栓栓塞的危险因素：

由于静脉血栓栓塞是一件多因素事件，绝对风险值与肿瘤类型，疾病分期，化疗或激素治疗的应用，外科干预，是否置入中央静脉导管，年龄，制动及之前血栓栓塞史有关。除外以上所述的风险因子，最近Khorana等报道了一项临床风险评分，可以用来明确患者的风险。化疗前血小板数目大于350*109/L，使用红细胞生成刺激剂，白细胞数目大于11*109/L，体重指数大于35kg/m2均可以增加卧床癌症患者接受化疗时的静脉血栓栓塞发生风险。我们可以将这一评分指标用于接受辅助化疗的患者中。在前瞻性的大型研究试验中显示绝大多数的患者处于I-III期。

由于辅助治疗的目的是减少复发的风险并旨在使接受了根治性手术的患者达到治愈，需要尽最大努力使复发的风险降低，包括治疗期间的血栓形成问题。辅助治疗的选择和类型由以下几方面决定：1、由临床及病理预后因素决定的复发风险2、乳腺癌内在生理类型分型。由于化疗加激素治疗，与单纯应用激素治疗相比，增加了静脉血栓栓塞的风险，对于从联合治疗中获益较小的患者优先考虑使用单纯激素治疗。此外，由于同时应用化疗及激素治疗与序贯应用化疗和激素治疗相比会增加静脉血栓栓塞的风险，所以应采用能减少血栓栓塞的使用顺序。因此一些急于肿瘤生物类型及患者临床特征的试验可更好的阐述这一问题：“Luminal A”类型通常只需要使用激素治疗，化疗至多产生边际效应，在年老女性ER阳性患者中应用化疗，效果最好，但尚微弱。对于年老的对激素药物有反应的患者，可考虑单纯使用激素治疗。芳香化酶抑制剂与他莫昔芬相比，有更好的疗效及更低的血栓栓塞风险。然而，芳香化酶抑制剂可能增加心血管疾病的风险，所以推荐对癌症患者做评估。

哪些患者是辅助治疗时发生静脉血栓栓塞的高危人群?

1、根据Khorana评分得到的静脉血栓栓塞的高危人群

2、最近发生过静脉血栓栓塞或曾有原发性血栓栓塞史的患者

对于这类患者可以合理考虑在化疗期间应用华法林或低分子量肝素进行预防。然而在化疗期间，华法林可能因以下原因而认为不安全：出血风险，实验室检测及剂量调整，华法林与大多数细胞毒性药物之间的药物代谢动力学作用。因此可以考虑使用低分子量肝素进行预防。预防持续的时间暂时还没有研究明确。由于多数的栓塞事件发生于最初的4个月，所以推荐预防治疗持续4-6月。

今后的研究需关注：化疗药物与血栓形成的机制;明确患者能从系统辅助治疗中获益的预测指标;防止毒性治疗;新型的抗凝药物用于预防，如口服IIa和Xa抑制

(编译 邹曼 审校 于世英)