美国宾州大学Abramson癌症中心的Parikh等报告，FDA在2018年5月警告不要对PD-L1低表达的膀胱癌患者单独处方免疫疗法，迅速扭转了将这些药物用作一线治疗的浪潮。在未经校正的结果中，一线免疫检查点抑制剂的使用率从该机构发出警告前的51.9%降至半年后的30.3%，而基于铂的化疗率从这段时间的37.0%增至60.6%。同时，用于指导一线治疗的PD-L1检测率从2018年6月说明书更改之前的9.3%升至了2019年1月的21.2%。 (JAMA. 2019; 322: 1209-1211)

根据两项Ⅱ期临床试验，2017年，帕博利珠单抗和Atezolizumab均加速获批单药一线治疗不宜顺铂的晚期膀胱癌。但是来自两项验证性Ⅲ期试验(KEYNOTE 361和IMvigor130)的数据显示，在PD-L1阴性肿瘤患者中，仅采用免疫治疗会导致总生存期缩短。 FDA随后对此作出警告，一个月后，这两种药物的一线适应证被限制在PD-L1阳性肿瘤患者或不宜铂类的患者中。

三臂研究KEYNOTE 361正在检测吉西他滨联合铂类疗法(顺铂或卡铂)单独应用、对比联合帕博利珠单抗，或对比帕博利珠单抗单药(仅在PD-L1中使用)的应用。IMvigor130是类似设计的三臂试验，但使用Atezolizumab作为检查点抑制剂。近期，罗氏公司公布了这项研究的阳性数据，称Atezolizumab联合化疗改善了无进展生存期。Parikh等检索了Flatiron Health数据库中2016~2019年接受一线治疗的晚期膀胱癌患者数据(去识别化数据)。

结果显示，总体而言，大多数患者接受了以顺铂或卡铂为基础的化疗(1147例)而非免疫疗法(645例)。患者的中位年龄为73岁，约3/4为白人，大多数(94%)在社区接受治疗。

由于肿瘤医生当时可能已将任何类别的PD-1/PD-L1检查点抑制剂用于膀胱癌的治疗，因此研究人员还纳入了一线使用纳武利尤单抗、Avelumab 和Durvalumab的数据。在一个时间序列模型中，预计至2019年1月，免疫疗法、化法PD-L1检测的使用标签(说明书)没有变化;FDA的行动导致免疫疗法使用率绝对下降了37%，化疗的使用率增加了34%，PD-L1检测增加了13%(均P<0.001)。

该模型针对各种因素(年龄、性别、种族、吸烟史、体能状态等)进行了校正，发现如果FDA不进行干预，大约75%的晚期膀胱癌患者将接受一线免疫治疗 。

研究者表示，仅根据验证性试验的早期数据就作出限制适应证的决定，对FDA的加速批准史而言是绝无仅有的。鉴于免疫疗法在肿瘤学中的迅速普及，尚不明确FDA标签(说明书)限制是否会影响临床实践，或有多快才影响临床实践。

即使决定是基于新出现的试验数据，FDA的标签(说明书)变更也与实践中的变更息息相关。不过，研究人员无法确定临床医生是否遵守FDA的指导、以及医生的治疗偏爱或趋势变化的原因，均为该研究的局限性。

(编译 田贺)