2014 ASCO结直肠癌进展解读
一、可切除结直肠癌的围手术期治疗
1、结直肠癌新辅助治疗
对于局部进展期直肠癌(cT3,N0或cTany, N1-2)，德国的Rektum III及美国NSABP R-04的结果证实，卡培他滨具有与5-Fu类似的疗效与安全性，故NCCN指南已将术前放疗联合卡培他滨作为2A类的推荐，作为放疗联合5-Fu方案的另一种选择。
那么增加奥沙利铂能否增强疗效?目前已经有一些III期RCT探讨了奥沙利铂在直肠癌新辅助放化疗中的应用。其中，STAR-01的中期结果显示，奥沙利铂+5-Fu/放疗组具有与5-Fu/放疗组相同的pCR率，均为16%。ACCORD 12研究也得到了类似的结果：在卡培他滨联合放疗的基础上增加奥沙利铂不改善作为首要终点的ypCR近似以及3年局部控制(Local Control, LC)率、DFS和OS。NASBP R-04的结果已在2014 ASCO GI上进行了口头汇报并已被纳入指南，本次年会上公布了最终结果(3603)：卡培他滨与持续静注5-Fu在安全性和疗效方面均类似，但奥沙利铂并没有改善患者的局部控制率、DFS或OS。此外，与STAR-01结果类似，奥沙利铂均显著增加了毒性。
本次ASCO年会上关于额外增加奥沙利铂是否改善直肠癌新辅助放疗还有两篇口头汇报，分别是CAO/ARO/AIO-04的主要终点分析(摘要号3500)以及PETACC-6研究的中期分析(摘要号 3501)。来自德国的CAO/ARO/AIO-04研究纳入1265例cT3以上或N+的局部进展期直肠腺癌患者，对照组的同步放化疗及辅助化疗均采用单纯5-Fu方案，而试验组均为奥沙利铂+5-Fu方案。主要终点为3年DFS。试验组和对照组的3年DFS率分别为75.9%和71.2%(HR=0.79, 95%CI 0.64-0.98, P=0.030)，3-4级不良反应发生率分别为23%和26%(P=0.14)。这些结果提示，奥沙利铂联合5-Fu的新辅助放化疗+辅助化疗方案安全可行，并显著提高了DFS。同样来自德国的PETACC-6研究方案将5-Fu替换为卡培他滨，共纳入1094例患者，中位随访31个月以后，3年DFS率分别为74.5%和73.9%(HR=1.036, 95%CI 0.806-1.331, P=0.781)。中期结果显示，在卡培他滨方案基础上，额外增加奥沙利铂并不能带来DFS的获益。
在探讨奥沙利铂在局部直肠癌围手术期应用的III期研究里，ACCORD-12、STAR-01、PETACC-6、NSABP R-04均为阴性结果，而CAO/ARO/AIO-04是唯一阳性的试验，奥沙利铂组能够获得显著的DFS获益。有研究者认为，CAO/ARO/AIO-04研究的生存获益是因为其在术后辅助化疗中也添加了奥沙利铂，但同样在辅助化疗中添加了奥沙利铂的PETACC-6研究中期结果中并没有得到相同结论，还需要等待最终结果给出进一步答案。根据目前研究结果，在直肠癌术前新辅助放化疗中，仍然不推荐在5-Fu/卡培他滨基础上常规使用奥沙利铂。
既往新辅助放疗联合靶向治疗的研究多集中在KRAS野生型直肠癌中：II期EXPERT-C研究提示，在卡培他滨的基础上增加西妥昔单抗可以提高OS;而另一项II期研究SAKK 41/07提示，帕尼单抗可以提高病理缓解率;针对KRAS突变型的直肠癌研究则较少。本次年会上来自瑞士的SAKK41/08研究汇报了小分子TKI索拉非尼的单臂I/II期研究结果(3531)。研究纳入54例受试者，其中40例入组II期研究。对于KRAS突变型的局部进展期直肠癌(T3/4和/或N+)，卡培他滨/放疗联合索拉非尼400 mg/d可以实现60%的pCR率(95%CI 43.3%-75.1%)，94.7%的患者实现R0切除。最常见的3级不良反应为腹泻(15%)，放射野外皮肤毒性(12.5%)和疼痛(7.5%)。研究提示，对于KRAS突变型进展期直肠癌，卡培他滨基础上联合索拉非尼可以达到良好的病理缓解，并且毒副反应可接受，需要大样本研究进一步证实索拉非尼在新辅助放疗中的作用。另外一项I期研究(3636)也证实了索拉非尼良好的耐受性。其余被报道的联合放疗的新药有Veliparib(3634)，一个PARP(poly ADP-ribose polymerase)抑制剂，主要作用为抑制DNA修复。研究纳入18例受试者，显示Veliparib(400 mg Bid)联合卡培他滨/放疗新辅助治疗的耐受性良好。
来自北京肿瘤医院的李永恒汇报了卡培他滨联合调强放疗治疗局部进展期直肠癌在中国的应用(3598)。研究纳入260例患者，具体方案为GTV 50.6Gy/CTV 41.8Gy/ 22f，联合卡培他滨(825 mg/m2，bid)，新辅助治疗后6-12周行根治性手术。整体完成率达99.6%，1例患者因腹泻中止治疗。3级毒副反应发生率为5.8%。18.5%的患者达到病理完全缓解。在围术期并发症方面，在保留括约肌的152例患者中，4例患者出现吻合口瘘;在行腹会阴联合切除的96例患者中，会阴感染及伤口裂开的发生率分别为20.8%及8.3%。有3例患者行2次手术，无围术期死亡。研究提示，新辅助调强放疗联合卡培他滨可达到较高的pCR率，且毒副反应较轻微。
来自日本的II期研究探讨了新辅助化疗在II/III期直肠癌中的应用(3554)。研究纳入53例受试者，化疗方案为mFOLFOX6。结果显示，最常见的3级以上不良反应为中性粒细胞减少，共5例。R0切除率、pCR率和保肛率分别为91.0%、10.3%和82.9%。结果提示，mFOLFOX6方案新辅助治疗可能是局部直肠癌患者的新选择，但结论尚待美国的新辅助化疗与放疗的头对头研究NCT01515787结果证实。
结肠癌缺乏新辅助化疗的相关研究，其中一个原因可能是难以在术前对患者的复发风险进行判断，而近来CT的进步使得术前精确分期成为可能。来自丹麦的II期研究探讨了新辅助化疗在局部进展期结肠癌中的应用(3621)。研究入组cT3且浆膜外侵犯>5 mm或cT4的患者，对于伴随KRAS、BRAF、PIK3CA突变或突变状态未知的患者，接受3周期XELOX方案化疗，野生型患者加上帕尼单抗靶向治疗。主要终点为转化率，即术后降期为不需要辅助化疗的比例。未达到转化标准的继续XELOX方案治疗5周期。最终研究入组77例患者，突变组和野生组的转化率分别为51%和42%。达到转化标准的患者2年DFS率为96%，而未达到转化标准的患者2年DFS率为54%(P=0.004)。整体治疗毒副反应可耐受。研究提示，新辅助化疗在结肠癌中安全有效，并可能可以通过新辅助化疗使大部分患者避免术后辅助化疗。
2、直肠癌新辅助放疗后的术后治疗
对于新辅助治疗后的直肠癌，目前NCCN指南推荐的辅助化疗方式为5-Fu±LV、FOLFOX或卡培他滨±奥沙利铂，但后两者主要是参考结肠癌的研究结果作出的推荐。过去ECOG E3201研究探讨了对于II/III期直肠癌，5-Fu/LV基础上联合奥沙利铂或伊立替康的效果。研究因为另一项含贝伐单抗的方案提前终止，但最初165例患者的结果提示，放疗后应用FOLFOX可耐受。本次年会上韩国学者汇报了他们的II期ADORE试验结果(3502)。研究纳入5-Fu联合放疗新辅助治疗后II/III期的直肠癌患者，按1:1比例分为试验组和对照组，试验组的辅助化疗方案为FOLFOX，对照组为5-Fu/LV。主要终点为3年DFS。研究共纳入321例患者，中位随访38.2个月后，3年DFS率分别为71.6%和62.9%(HR=0.657, 95%CI 0.434 – 0.994,P=0.047)，亚组分析里ypIII期、ypN1b、ypN2以及肿瘤退缩差的患者获益较大。两组的3-4级不良反应发生率相近。研究提示，FOLFOX方案辅助化疗可能会提高新辅助放化疗后分期较晚患者的预后。
因对直肠癌放化疗后患者能否耐受FOLFOX方案存在顾虑，另一项II期研究CONTRE试验将8周期FOLFOX全部移到放疗之前，结果也在本次年会上公布(摘要号3530)。具体研究方案为：基线分期为T3-4和/或N1-2的直肠癌患者，接受mFOLFOX6方案化疗8周期后再行50.4Gy调强放疗，同步服用卡培他滨(825 mg/m2，d1-5，qw)，放疗后4-8周行手术治疗。研究共纳入39例患者，92%的患者可完成mFOLFOX6方案化疗;按病理分期，33%的患者达到pCR，26%的患者降期为I期。研究得到了比一般放化疗方案更高的pCR率，但需等待进一步的DFS和OS结果。
对于新辅助放疗后直肠癌术后治疗的争议，部分焦点在于达到pCR的患者是否还需要后续治疗。来自澳大利亚的一项研究对53例放疗后pCR患者的预后进行了分析(3577)，其中63%的患者进行了术后5-Fu方案的辅助化疗。所有达到pCR的患者5年DFS及OS均超过90%，术后5-Fu方案辅助化疗并不能带来额外的生存获益。研究提示，对于达到pCR的患者可能可以免于术后辅助化疗带来的额外风险。另外有2项研究对新辅助放疗后患者进行危险分析，其中一篇关于EXPERT和EXPERT-C的分析提示，年龄、T4和血管侵犯(EMVI)提示预后不好(3575);另一项加拿大的研究提示，病理0-II期患者可能不能从基于奥沙利铂的辅助化疗中获益(3628)。这些结果说明，我们需要对直肠癌患者进行进一步的危险度分层，从而强化个体化治疗。
3、结肠癌的辅助治疗
可切除结肠癌的术后辅助治疗也一直是研究的热点问题，对于II/III期的结肠癌，微卫星不稳定(Microsatellite Instability, MSI)是重要的影响因素。微卫星灶为常见于DNA非编码区的简单重复序列，微卫星不稳定多因为错配修复(mismatch repair, MMR)蛋白缺乏导致，故MSI及MMR蛋白缺乏均可提示MMR基因突变或甲基化。
一些研究显示，MMR蛋白表达不足或MSI-H的肿瘤可能预示着II期结肠癌患者对氟尿嘧啶单药化疗不敏感，而MSI-L或微卫星稳定(Microsatellite Stable)状态的患者，单药5-Fu化疗可改善预后。然而既往结果并不完全一致：QUASAR研究纳入1913例II期结直肠癌患者，结果显示，尽管错配修复缺陷(defective MMR, dMMR)状态是预后因素，但并不能预测5-Fu化疗疗效;本次大会上，来自梅奥诊所的Danial J. Sargent基于ACCENT数据库，探讨了与dMMR相关临床病理因素，并进一步证实了dMMR与预后和疗效的关系(3507)。17项研究共纳入7803例患者，MSI-H或MMR蛋白缺失被定义为dMMR。MMR状态与性别、T分期以及肿瘤位置有关，dMMR与II期结肠癌的OS及TTR改善相关。此外，亚组分析提示，对于III期5-Fu单药化疗的患者，MMR仍与OS和TTR相关(P=0.02)。
对于单药5-Fu的患者，MMR/MSI可以预测疗效，那么对于非单纯5-Fu方案的患者呢?近来公布的CALGB 89803研究提示，MMR状态是预后因素，但并不能预测III期结肠癌IFL方案化疗的疗效;而另一项小型研究也证实,即使对于MSI的患者，FOLFOX方案化疗仍然有效(Zaanan et al.)。本次年会上AEGO多中心研究汇报了对于MSI的II/III期结肠癌患者，5-Fu和FOLFOX方案化疗的影响(3508)。研究共分析了433例患者，其中接受单纯手术治疗、5-Fu化疗和FOLFOX方案化疗的比例分别为61%、27%和12%。在单因素分析里，FOLFOX方案化疗有更好的RFS(HR=0.46, 95%CI 0.23-0.79)，而5-Fu未体现出相同趋势(HR=1.02, 95%CI 0.60-1.73)，FOLFOX方案在多因素分析中仍有生存获益。FOLFOX相对5-Fu的优势在III期结肠癌最明显(HR=0.38, 95%CI 0.21-0.69 ; p= 0.0014)，同样的趋势在高危的II期患者中也仍然存在(HR=0.141 95%CI 0.02-1.04，P=0.0549)。最终研究证实，对于MSI的结肠癌，FOLFOX方案仍然有效。
另一项来自希腊的III期RCT比较了FOLFOX和XELOX作为结直肠癌患者的辅助治疗方案的疗效(3617)。研究纳入414例患者，主要终点为DFS。最常见的3-4级毒副作用为中性粒细胞减少(FOLFOX组 13.8% vs. XELOX组 4.4%, P<0.0001)和感觉异常(FOLFOX组 3.2% vs. XELOX组 2.1%, P=0.25)。XELOX组呕吐发生率更多(1.6% vs. 0%,P=0.017)。FOLFOX组和XELOX组的3年DFS和OS均无明显差异(DFS 79.8% vs. 79.5%, P= 0.78;OS: 87.2% vs. 86.9%, P=0.84)。研究证实，在高危结直肠癌患者中，FOLFOX方案和XELOX方案无明显差异。
4、结直肠癌辅助化疗时间
关于术后辅助化疗开始的时间，一项纳入15000例患者的大型荟萃分析提示，术后化疗每推迟4周，OS下降14%，提示术后应尽快开始化疗。那么提早让化疗介入，如术中即开始化疗，能否进一步提高疗效?来自上海复旦大学的常文举等汇报了术中门静脉化疗(intraportal chemotherapy, IPC)联合辅助化疗对于II/III期结肠癌的治疗效果(3616)。研究将入组患者随机分配到IPC联合mFOLFOX6治疗组(OCTREE组)或仅接受mFOLFOX6治疗组(mFOLFOX6组)。研究主要终点为DFS。最终纳入237例患者，在44个月的中位随访期后，OCTREE组和mFOLFOX6组3年DFS率分别为85.2%和75.6%(HR=0.66, 95%CI 0.38-0.92, P=0.016)。OCTREE组的远处转移更少(12.7% vs. 22.7%; P=0.044)。毒性反应方面，OCTREE组患者术后2周内3级肝脏毒性发生率为1.7%，均经药物治疗痊愈。研究提示，术中门静脉化疗联合术后的mFOLFOX6方案较原辅助治疗方案可能可以进一步降低II/III期结肠癌患者远端转移发生率，并延长患者无病生存期。
已发表的荟萃分析并未纳入基于奥沙利铂的研究。本次年会上，来自加拿大的研究者探讨了化疗延迟对于基于奥沙利铂方案辅助化疗的III期结肠癌患者预后的影响(摘要号 3561)。研究纳入635例患者，术后辅助化疗开始时间平均为8.3周。将化疗开始时间在8周内的作为G1组，余作为G2组。5年RFS率分别为70.9%和72.1%。在多因素分析中，辅助化疗开始的时间对预后无明显影响(HR=1.03, P=0.83)。
来自巴西的回顾性研究也探讨了化疗开始时间对于预后的影响(3614)。研究纳入1318名行辅助化疗的II/III期结直肠癌患者，单因素分析中6周内开始化疗的患者有OS获益(HR=0.742, 95%CI 0.59-0.93, P=0.011)。但在多因素分析中，辅助化疗开始的时间并非预后的独立相关因素。
5、手术在结直肠癌中的相关研究
本次ASCO关于结直肠癌手术方面的研究分为局部进展期结直肠癌和复发/转移结直肠癌的治疗。
对于局部进展期的结直肠癌，来自美国的回顾性研究对比了前哨淋巴结示踪(Sentinel Lymph Node Mapping, SLNM)与传统手术对于直肠癌患者生存和N分期的影响(3641)。研究分为SLNM组和传统手术组，SLNM组共99例患者，传统手术组183例患者。两组平均获取淋巴结数目为12个和12.5个。SLNM组87%的患者成功实施了SLNM，平均获得前哨淋巴结数目为2.1个。在SLNM组中，33%的患者前哨淋巴结为唯一阳性的淋巴结。2组的5年OS率分别为57%和40%，并且在行/未行新辅助治疗的患者中，SLNM组均保持生存优势。研究提示，SLNM可能改善直肠癌的分期，并改善预后。
对于局部进展期的结肠癌，腔镜手术的治疗效果已被研究证实，但常规临床诊疗中腔镜结肠癌手术的相关报道较少。美国癌症协会的Zhiyuan Zheng报告了基于美国癌症数据中心的结肠癌腔镜和开腹手术的对比研究(3627)。研究纳入45 876例I-III期的结肠癌患者，其中41%行腹腔镜手术，59%行开腹手术。对数据进行匹配后，研究发现，在常规临床诊疗中，腹腔镜手术的30天死亡率较低(OR=0.51, 95%CI 0.43-0.60, P<0.001)，平均住院时间缩短(IRR=0.82, 95%CI 0.80-0.83, P<0.001)，30天再入院率没有差别(OR=0.93, 95%CI 0.84-1.03, P=0.136)。
本次年会另一个研究热点是手术在IV期结直肠癌中的应用。来自加拿大的研究探讨了原发病灶切除对于无症状IV期患者的意义(3527)。研究纳入1992-2005年间就诊于加拿大Saskatchewan省的834例无症状IV期结直肠癌患者，其中63%行原发灶切除，43.3%接受了化疗。行原发灶切除的患者OS较未行手术者显著延长(19.7 m vs. 8.4 m, P<0.0001);多因素分析显示，基于5-Fu的化疗、手术及二线化疗有生存获益。研究提示，对于无症状的IV期结直肠癌患者，手术切除原发病灶可能获益，且该获益独立于化疗、年龄、并发症等因素。来自日本的研究探讨了对于结直肠癌肺转移灶切除的意义(3528)。研究纳入2004-2008年间进行手术切除的1237例患者，所有入组患者均有肺转移。将非R0手术排除后，研究者将898例患者数据纳入分析。18%的患者伴随同时性肺转移，平均肺转移数目为1枚，14%的患者有双侧肺转移。5年OS率和DFS率分别为65.7%和35.3%。OS和DFS的独立预后因素为肺切除术时CEA是否升高以及切除肺转移数目。对预后因素进行匹配后，围术期化疗并没有带来OS和DFS获益(OS: HR=0.95, 95%CI 0.66–1.35; DFS: HR=0.93, 95%CI 0.71–1.20)，但术后行辅助化疗组相较单纯手术组有生存获益(OS: HR=0.81，95%CI 0.55–1.19;DFS: HR=0.87, 95%CI 0.66–1.14)。研究提示，手术对于结直肠伴肺转移患者可以取得较好疗效，但未发现围术期化疗可改善生存。另外一项来自约旦的研究对肝转移灶切除后行肺转移灶切除的患者进行了文献回顾(3553)。结果发现，患者的5年OS和RFS分别为54%和29%。多因素分析显示，胸部淋巴结转移是预后的不良因素，提示对此类患者肺转移灶切除仍可能使患者获得长期生存，术前精确分期很重要。
来自加拿大的研究进一步对结直肠癌不同部位的转移灶切除进行比较(3529)。研究回顾性分析了1995-2010年间IV期结直肠癌患者共2082例，其中转移灶切除544例。切除部位分别为：38.1%行肝转移灶切除，10.5%行肺转移灶切除，2%行肝、肺转移灶联合切除，另分别有18.0%、9.2%、6.3%和16.0%的患者行腹膜、卵巢、头颅和其他部位转移灶的切除。对于行肝、肺或卵巢转移灶切除的患者，OS较未行手术患者明显延长(41.8 m vs. 13.4 m, HR=0.31, 95%CI 0.27-0.36; P <0.0001)。亚组分析显示，肺转移灶切除、肝肺转移灶联合切除的生存获益与肝转移灶切除患者类似，提示对于肺转移灶患者，积极的手术治疗可能带来生存获益。该研究提示，肝转移灶以外的手术仍可能使IV期结直肠癌患者获益，对于从转移灶手术获益的患者人群需要进一步研究。
另一个关注的焦点在于复发直肠癌的手术治疗。来自加拿大的研究纳入前瞻性数据库中1997.06-2005.05间52例行局部复发病灶根治性切除的直肠癌患者，其中6例伴随同时性转移。手术方式主要为盆腔脏器切除联合骶骨切除术(n=22)，50例患者行放化疗(24例术后，26例术前)。整体的5年和8年OS为49%和46%，中位生存时间60个月。同时性远处转移病灶的患者预后较差(P=0.04)。生存分析显示，复发病灶R0切除、复发病灶术前化疗与预后改善相关。对于不伴随远处转移且取得复发病灶R0切除的患者，5年和8年的无再复发生存率分别为45%和39%。研究提示，对于局部复发直肠癌，局部R0切除可能使患者获得长期生存，术前的化疗可能改善临床结局。另一项来自麻省总院的研究探讨了手术联合术中放疗对于局部复发直肠癌的治疗效果(3643)。研究回顾性分析了1995-2010年间共51例患者，其中88.2%行术前放疗，27.5%行术后放疗，42例患者行术中放疗。术前和术后化疗率分别为96.1%和76.5%。R0(研究定义R0为肿瘤距离切缘>1 mm)切除率为49.0%，另有7.8%的患者肿瘤距切缘<1 mm。5年LC、OS和DFS分别为52.3%、60.9%和36.4%。联合了术中放疗的患者并不都有DFS、LC和OS获益(DFS: HR=1.07, P=0.896; LC: HR=1.40, P=0.590; OS: HR=0.52, P=0.247)。在多因素分析中，R0切除或者肿瘤距切缘<1 mm相较R1/R2显著改善OS(HR=0.31, P=0.028)，R0与肿瘤距切缘<1 mm的患者的OS无明显差异，但有DFS和LC获益。该研究提示，切缘是复发直肠癌治疗的重要因素，术中联合放疗并不能改善生存。
二、不可切除转移性结直肠癌的治疗
本届ASCO年会中，转移性结直肠癌的研究热点集中于各类靶向药物的研究，其中以贝伐珠单抗及西妥昔单抗的研究最为突出。另外，还有各类新药在转移性结直肠癌治疗中的应用探索。
1、贝伐珠单抗的相关研究
关于化疗联合贝伐珠单抗诱导治疗后患者的最佳维持治疗方案的选择，目前仍有争议。来自德国的Dirk Arnold汇报的Ⅲ期非劣性研究共入组840例患者，所有患者均接受标准的24周诱导治疗(氟嘧啶+奥沙利铂+贝伐珠单抗)，诱导治疗结束后评效肿瘤无进展的473例患者被随机分为3组，分别接受氟嘧啶+贝伐珠单抗维持治疗(A组)、贝伐珠单抗单药维持治疗(B组)及无维持治疗(C组)。主要研究终点为治疗策略失败时间(TFS)。该研究中位随访时间27月，三组患者的无进展生存期(PFS)分别为6.2月、4.6月及3.6月;TFS对比提示，A组(HR=1.31，95% CI 1.01-1.69，P=0.038)患者的TFS均优于C组，但A组、B组之间无统计学差异(HR=1.04， 95% CI 0.81-1.36，P=0.74)。总生存方面，该研究入组人群的中位总生存期为23.4月，各组之间无统计学差异。该研究提示，在接受含贝伐珠单抗的方案诱导治疗后，与不接受维持治疗相比，化疗联合贝伐珠单抗维持治疗或贝伐珠单抗单药维持治疗都可以延长患者的TFS，但是由于随访时间的限制，该研究尚未证实维持治疗方案的选择对患者总生存的影响，相关结果有待该研究继续随访证实。
来自荷兰的Miriam Koopman汇报的Ⅲ期临床试验CAIRO3研究同样对转移性结直肠癌患者接受化疗联合贝伐珠单抗诱导治疗后患者的维持治疗方案的选择进行了探究。该研究共入组558例未经治疗的转移性结直肠癌患者，均接受6周期卡培他滨+奥沙利铂+贝伐珠单抗诱导化疗且诱导化疗期间无疾病进展，之后患者随机接受观察治疗(A组)或卡培他滨+贝伐珠单抗维持治疗(B组)，维持治疗期间若患者出现疾病进展，按照原诱导治疗方案继续治疗，直至疾病出现二次进展。该研究主要终点为疾病二次进展前的PFS，次要研究终点为患者OS及二次进展前的疾病进展时间(TTP)。研究结果提示，维持治疗组患者PFS及TTP均优于观察治疗组(8.5 m vs. 11.7 m， HR=0.67，P<0.0001)。多因素分析结果提示，维持治疗方式的选择和患者OS间存在显著相关性。亚组分析提示，其他OS相关因素还包括原发灶切除时是否存在同时性转移灶、诱导治疗时肿瘤缓解情况。该研究证实了卡培他滨联合贝伐珠单抗作为维持治疗方案在一线诱导治疗后的转移性结直肠癌中的价值。
Ⅲ期临床试验TRIBE研究证实，和FOLFIRI联合贝伐珠单抗方案相比，一线FOLFOXIRI联合贝伐珠单抗方案可改善患者PFS、OS及肿瘤临床缓解情况。基于此研究，来自意大利的Fotios Loupakis分析了患者的RAS突变情况及BRAF突变情况与患者预后的关系。该研究共分析了375例患者的分子情况，KRAS、NRAS及BRAF突变率分别为52.8%、5.3%及7.5%，其中，RAS及BRAF均为野生型的患者比例为34.4%。统计分析提示，患者的RAS或BRAF基因情况在不同治疗组间和患者的PFS及OS无统计学相关性。而在预后分析方面，BRAF突变患者PFS(HR=2.29， 95% CI 1.49-3.52，P=0.0002)及OS(HR=3.31， 95% CI 2.03-5.39，P<0.0001)更短，而RAS突变患者PFS无统计学差异(HR=1.15， 95% CI 0.91-1.45，P=0.256)，但是OS更短(HR=1.48， 95% CI 1.09-2.00，P=0.012)。该研究提示，FOLFOXIRI联合贝伐珠单抗治疗患者的生存获益情况独立于患者的RAS及BRAF基因突变情况，另外，RAS或BRAF基因突变患者的长期生存情况更差。与该研究类似，来自澳大利亚的Timothy Jay Price研究提示，RAS基因及PI3KCA基因突变情况并不是接受卡培他滨联合贝伐珠单抗治疗患者的PFS及OS预后因素，且同样不能预测患者贝伐珠单抗的治疗效果。
相关研究已经证实，FOLFIRI方案化疗和FOLFOX方案化疗在转移性结直肠癌的治疗中疗效类似，但是联合贝伐珠单抗后疗效并未经过证实。来自日本的Kentaro Yamazaki等人通过Ⅲ期临床试验WJOG4407G研究对比了mFOLFOX6联合贝伐珠单抗方案和FOLFIRI联合贝伐珠单抗方案作为转移性结直肠癌一线治疗方案的优劣。该研究共入组395例患者，随机给予mFOLFOX6+贝伐珠单抗方案(A组)或FOLFIRI+贝伐珠单抗方案治疗(B组)。两组患者的中位PFS分别为10.7月及12.0月(HR=0.905， 95% CI 0.723-1.133，非劣性分析P=0.003，优效性分析P=0.427)，两组患者的中位OS分别为28.9月及31.8月，缓解率分别为62.2%及63.8%;不良反应方面，A组患者3-4级的淋巴细胞减少、中性粒细胞减少、腹泻、发热性中性粒细胞减少、周围神经病及静脉血栓发生率均低于B组。该研究证实，FOLFIRI联合贝伐珠单抗方案作为转移性结直肠癌的一线治疗方案在PFS方面非劣于mFOLFOX6联合贝伐珠单抗方案，且有改善生活质量的趋势。
2、西妥昔单抗的相关研究
西妥昔单抗相关研究目前主要集中RAS基因突变状态和西妥昔单抗疗效的预测上。
基于随机Ⅱ期临床试验OPUS研究，来自德国的Carsten Bokemeyer分析了转移性结直肠癌患者RAS基因突变状态和患者治疗结局的关系。该研究对OPUS试验中KRAS基因2号外显子野生型的118例患者进行另外26个RAS基因突变的筛查。结果提示，26%的患者存在新的RAS基因突变。在RAS基因野生型的患者中，FOLFOX4方案化疗联合西妥昔单抗治疗可显著提高肿瘤的治疗反应，但是在RAS基因突变的患者(包括2号外显子及新的RAS基因突变)中，西妥昔单抗的应用并没有带来更多治疗获益。
来自意大利的Fortunato Ciardiello基于Ⅱ期临床试验CRYSTAL试验进行了同样的研究。该研究共分析了430例KRAS基因2号外显子野生型的患者另外26个RAS基因突变的情况，同样证实：在RAS基因突变的患者中，西妥昔单抗的联合应用并没有增强疗效。这两项研究结果提示，在进展期结直肠癌患者中，任何具有活性的RAS基因突变都可能导致西妥昔单抗的联合应用不能带来获益。因此，在今后的治疗中，将西妥昔单抗的应用严格局限于RAS基因位点均为野生型的患者中，促使适用患者的获益达到最大化，避免部分患者的无效治疗。
除这两项研究外，来自意大利的Marta Schirripa汇报的Ⅱ期临床试验证实，对于KRAS基因G13D突变转移性结直肠癌患者，西妥昔单抗单药治疗并不能带来临床获益。
3、其他靶向药物
本次会议中，转移性结直肠癌的治疗中其他探索的药物还包括帕尼单抗、Derafenib、Trametinib、Encorafenib、BYL719、Vemurafenib、MLN0264、Fruquintinib、Sym004、Axitinib等药物。但除帕尼单抗外，其他药物多仍处于Ⅰ期临床试验或体外试验阶段，距离临床应用仍有一段距离。
4、不可切除转移性结直肠癌的化学治疗
除靶向治疗外，转移性结直肠癌的化疗也在本次会议中占据了一定地位。Allan Andresson等报告的荟萃分析提示，转移性结直肠癌化疗持续应用至疾病进展为止的患者，OS优于一线化疗结束后彻底停止治疗的患者。Gaetan Des Guetz等人的荟萃分析提示，在70岁以上患者中，化疗5-Fu联合奥沙利铂或伊立替康可显著改善PFS，但会增加伊立替康的毒性。Young Suk Park等人更新了Ⅲ期临床试验的结果：在转移性结直肠癌一线治疗中，S-1联合奥沙利铂方案与卡培他滨联合奥沙利铂方案对于改善患者的PFS效果类似。
整体而言，本次ASCO会议中，转移性结直肠癌的治疗热点集中于靶向药物的疗效预测及适应人群的选择，且有大量新药出现，但这些药物的临床应用仍需要大量循证医学证据的支持。
三、疗效预测与转化医学
长期以来，疗效预测是肿瘤治疗领域的难点与热点，而对不同个体在某种治疗下的预后判断也成为进行个体化治疗的关键环节。在本部分，我们将对从临床基本特征到基础及转化层面各方面的变化与疗效的关系进行解读。
1、年龄、性别、肿瘤位置与预后
曾经有研究证明，年轻的结肠癌Ⅱ期与Ⅳ期患者预后较好。来自美国的研究团队对SEER数据库中375 433例患者进行分析后发现，小于50岁的年轻患者初诊时分期更晚，但各期患者预后均较好;FIRE3研究团队对该研究数据中转移性结直肠癌一线治疗FOLFIRI联合西妥昔单抗或贝伐单抗治疗的数据进行分析后发现，女性患者缓解率较低，生存较差，而左侧肿瘤的预后要优于右侧肿瘤;另在一项来自澳大利亚、针对3121例患者的分析显示，与直肠癌以及左侧结肠癌相比，右侧结肠癌患者年龄较大、分化较差、KRAS突变率较高，这些都是预后不良的预测因素。
2、体重指数、糖尿病与预后
曾有研究报道，患有糖尿病的结直肠癌患者预后较差。来自波士顿的研究对21 352名合并糖尿病的结直肠癌患者进行分析，其中2038例患者服用二甲双胍，2136例患者只用其他降糖药物，823例患者并不使用降糖药物。结果发现，非糖尿病患者、二甲双胍服用患者、非二甲双胍药物降糖患者、不用药的糖尿病患者的中位OS分别为61个月、67个月、45个月及51个月;服用二甲双胍的糖尿病患者的死亡率较服用其他药物的糖尿病患者降低了21%(HR=0.79; 95% CI 0.73-0.86, P≤0.001);在血糖控制方面，一个韩国的研究团队在前瞻性研究中证实，每周18-27 代谢当量、持续12周的家中锻炼可以降低Ⅱ-Ⅲ期结直肠癌患者的空腹血糖;加拿大的研究团队对39 707名结直肠癌患者进行回顾性研究发现，结直肠癌患者在确诊5年内患糖尿病的风险显著升高，没有转移的患者罹患糖尿病的风险也显著升高，接受化疗的患者中糖尿病发生率则显著降低。
一些回顾性研究曾发现，体重指数(BMI)较低或较高的早期结直肠癌患者预后较差。来自梅奥诊所的团队对ARCAD数据库中21项转移性结直肠癌一线治疗的研究分析发现，18 564患者中， BMI较低的患者往往预后较差，而BMI较高者的死亡风险反而降低，与一些研究结果不符，可能是因为晚期患者的恶病质较多，以及BMI较高患者在入组上存在偏倚造成。另有针对52 278名结直肠癌患者的一项韩国分析提示，确诊前即为肥胖的患者肿瘤特异性死亡率以及总死亡率均较高，而诊断后BMI较低与较高均与总死亡率存在相关性。该研究强调保持正常BMI范围的重要性。
3、临床评价方法
针对疗效的临床判断对后续治疗的方案至关重要，然而至今仍没有能够准确评价临床缓解的好方法。直肠癌新辅助化疗评分(NAR评分)是基于术前治疗降期的评分标准。来自波士顿的团队对NSABP R04研究中1479例患者进行分析后发现，NAR评分对预后的预测价值较好;另有团队利用ARCAD数据库，对其中16个Ⅲ期研究的10 962名转移性结直肠癌患者的分析发现，无论是早期肿瘤退缩(ETS;与基线相比下降20%)还是肿瘤客观缓解(EOTR;RECIST标准CR/PR)，都与预后显著相关;此外，在治疗中出现PD的患者预后较差。来自香港的团队在对70名转移性结直肠癌患者行PET-CT以及循环肿瘤细胞检测后发现，4周时的循环肿瘤细胞水平以及10周时的RECIST评价与预后相关，我们期待该研究的远期结果。一项来自波士顿的研究对结直肠癌大于1cm的肝转移灶进行计数，发现该方法对预后的预测价值优于RECIST标准。
4、分子分型
近年来对直肠癌分子分型的研究热度有增无减，科学家们希望以此来指导治疗并判断预后。来自西雅图的团队对近年来多家中心报道的结直肠癌基因表达数据及分子分型进行总结，第一次在大样本分析后得出结直肠癌分子分型(CRCSC)。在超过4000个样本中，分别按照微卫星不稳定(MSI)以及染色体不稳定(CIN)的高低进行区分，共分为4个亚型，各亚型中的TP53、KRAS、PIK3CA突变情况存在差别，发病年龄与预后也不同。
梅奥诊所研究人员对NCCTG N0147 (Alliance)研究中3000多例Ⅲ期结肠癌患者样本进行分析，内容包括BRAF、KRAS(密码子12、13)的突变情况、DNA错配修复状况与蛋白(MLH1, MSH2, MSH6)、MLH1甲基化，各项目与总生存以及无病生存进行Cox分析，最终被分为5型，分别为传统型(pMMR;野生型BRAF及KRAS)、交替型(pMMR;野生型BRAF，突变型KRAS)、齿状pMMR型(突变型BRAFV600E, 野生型KRAS)、齿状dMMR型(突变型BRAFV600E, 野生型KRAS，甲基化MLH1)以及家族型(野生型BRAF，任意 KRAS、非甲基化MLH1)，各型的临床特点以及预后不尽相同，体现了该分型较好的区分度。
5、基因分析
来自法国的团队对PETACC8研究患者中KRAS外显子2密码子12、13进行检测。结果发现，外显子2突变是接受辅助治疗的Ⅲ期远端结肠癌患者的独立预后因素，建议以后进行的临床研究应将肿瘤位置与KRAS突变情况作为分层依据。日本研究者在对1001名结肠癌患者分析后发现，根据结直肠癌位置的不同，KRAS密码子12及13、BRAF突变发现率有所不同，且BRAF突变在直肠癌中升高，是抗EGFR治疗预后较差的预测因素;来自多伦多的团队对190名转移性结直肠癌进行基因分析后发现，相较于SNP基因分型，靶向DNA测序可找到更多的基因改变，而正是由于RAS/BRAF中其他突变的存在，对KRAS G12/13野生型患者的抗EGFR靶向治疗仅能使不超过15%的患者获益。另外，右半结肠较容易检测出基因改变。
除了RAS突变情况外，EGFR配体(双调蛋白AREG以及上皮双调蛋白EREG)在一些研究中显示出预测价值。鉴于rs1615111在胃癌中与预后相关，来自洛杉矶的团队利用FIRE3研究的数据进行分析。结果发现，AREG 单核苷酸多态性 rs1615111对西妥昔单抗有预测价值，但是与AREG mRNA的表达并不存在相关性，结果还需要进一步验证。另有来自德国的团队对FIRE1研究中的数据进行分析，探寻EREG/AREG表达以及RAS(KRAS/NRAS)在未经过单克隆抗体治疗的转移性结直肠癌中的突变情况。结果发现，EREG表达与预后相关，而RAS突变或AREG表达与预后并不存在显著相关性。
对药物敏感预测方面，FCγRIIa 与 FCγRIIIa 多态性 (SNP)曾被报道可提高西妥昔单抗在转移性结直肠癌中的治疗效果，但是其与偏早期肿瘤的关系尚未被确认。来自英国的研究者利用EXPERT-C研究中进行新辅助治疗的数据分析发现，在131R与158F等位基因存在情况下，患者从西妥昔单抗中获益较多，将该结论推广到了对病期偏早的结直肠癌当中。在对OPTILIVE研究的样本进行基因测序后发现，6个基因与药物的代谢与运输相关，可以此来预测伊立替康、奥沙利铂、5-FU化疗联合西妥昔单抗在经过一线治疗的或无法切除的直肠癌肝转移KRAS野生型患者中的安全性与疗效。另有一项对559名Ⅱ期与Ⅲ期结肠癌患者的分析发现，LGR5 rs17109924与以5-FU为基础的辅助治疗的预后存在相关性，可作为敏感性预测的分子标志物。
肿瘤免疫方面，来自洛杉矶的团队对149名接受过贝伐单抗治疗的结直肠癌肝转移术后患者的标本进行基因检测发现，与免疫检测相关的rs3739319与预后相关。该研究提示，可以针对肿瘤的免疫应答制定治疗策略。在对这些患者血管生成素及血管旁细胞的基因进行检测分析时发现，上述变异与预后相关，又增添了数项潜在的标志物，为进一步的研究提供了方向。
此外，MAX研究团队对其数据进行分析后发现，VEGF的单核苷酸多态性rs25648是预后较差的独立危险因素;另有研究在对由17项辅助化疗研究所组成的ACCENT数据库进行分析后发现，Ⅱ/Ⅲ期结肠癌错配修复缺陷会导致预后较差。
6、其他生物标志物
FIRE3研究中发现，CEA降幅较大的患者生存期较长，化疗联合西妥昔单抗组的CEA下降幅度较联合贝伐单抗组更明显。来自英国的一项研究在对509例患者进行分析后证明，EpHA2表达是预后不良的预测因素，可作为早期结直肠癌潜在的靶点。法国团队对new EPOC研究的数据进行分析后发现，miR31-3p对西妥昔单抗的疗效有较强的预测价值，而在对照组中亦未呈现相关性，提示西妥昔单抗对miR31-3p的表达有影响，而后者可能是EGFR通路中的一个环节。来自丹麦的团队在对100名以伊立替康作为二线治疗的转移性结直肠癌患者进行分析后发现，游离细胞DNA(cfDNA)在肿瘤患者中显著高于对照组。在研究组中，cfDNA水平较高的患者预后明显较差，可以作为预测预后的重要信息。
