中国台湾研究者杨志新报告，在靶向治疗失败的、EGFR阳性的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者中，联用帕博利珠单抗对比单用标准化疗并无生存获益。在铂类联合培美曲塞的基础上，联用帕博利珠单抗对比联用安慰剂在中位无进展生存期(PFS：5.6个月 vs. 5.5个月)和中位总生存期(OS：15.9个月 vs. 14.7个月)方面均有无统计学意义的小幅改善，差异未达预设统计学界值。(摘要号LBA 9000)

Ⅲ期随机研究KEYNOTE-789入组492例EGFR突变的Ⅳ期非鳞状NSCLC成人患者，均予4个周期的卡铂(或顺铂)联合培美曲塞，同时等比分予帕博利珠单抗(200 mg q21)或安慰剂(帕博利珠单抗或安慰剂均持续治疗最长2年)。

入组患者必须在EGFR-TKI治疗后疾病进展，包括奥希替尼或任何TKI一线治疗T790M阴性的患者，或奥希替尼一线或二线治疗T790M突变阳性的患者。其中奥希替尼一线应用的占比为12%，二线应用的占比为36%。分层因素包括PD-L1表达、既往接受过奥希替尼和地理区域。

患者的中位年龄约为63岁，超过60%为女性，大多数为东亚裔。根据肿瘤特征，21%的患者为PD-L1高表达，57%携带EGFR外显子19缺失性突变，42%携带EGFR外显子21的L858R突变;超过一半的T790M突变呈阴性。

共同主要终点为PFS和OS，预设的显著性阈值分别为0.0117和0.0118。次要终点包括总缓解率(ORR)和缓解持续时间(DOR)。

结果显示，联用帕博利珠单抗与疾病进展/死亡风险降低20%相关(HR=0.80，95%CI 0.65~0.97，P=0.0122)，但无显著性;与死亡风险降低16%相关(HR=0.84，95%CI 0.69~1.02，P=0.0362)，也无显著性。

联用帕博利珠单抗组和联用安慰剂组的1年OS率分别为61.6%和59.4%，2年OS率分别为30.6%和26.4%，3年OS率分别为14.6%和11.4%。无论奥希替尼是一线应用(HR=0.91，95%CI 0.53~1.57)还是二线应用(HR=0.91，95%CI 0.67~1.23)，OS的HR均相似。在表达PD-L1(≥1%)的患者中，两方案的中位OS分别为18.6个月和14.1个月(HR=0.77，95%CI 0.58~1.02)。

联用帕博利珠单抗组和联用安慰剂组的ORR分别为29%和27.1%，中位DOR分别为6.3个月和5.6个月。联用帕博利珠单抗组的患者疾病进展后，29%的患者接受TKI，7%接受其他的PD-1/L1抑制剂。联用安慰剂组患者疾病进展后，36%的患者接受了帕博利珠单抗，41%接受了另一种TKI。

未见新的安全性信号，不良事件可控。治疗相关的3级不良事件在联用帕博利珠单抗组更常见(43.7% vs. 38.6%)，3级免疫介导不良事件和输注反应也是如此(4.5% vs. 2.0%)。联用帕博利珠单抗组和联用安慰剂组分别有5例和12例患者死于毒性事件。

研究解读

该研究显示，在酪氨酸激酶抑制剂(TKI)耐药、EGFR突变型转移性非鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)患者中，化疗加用帕博利珠单抗无显著疗效获益。对于TKI治疗耐药的EGFR突变NSCLC患者，仍需要更有效的治疗策略。基于这些发现，不建议这类患者中给予化疗加用帕博利珠单抗的方案。

加州大学戴维斯分校Riess教授同意这一看法，也认为需要新的策略来改善EGFR突变肺癌患者的免疫反应，他认为可能有一个亚群的EGFR突变肺癌患者在某种程度上受益于免疫疗法，需要更好地识别出这一人群。因为EGFR突变肿瘤具有受抑制的免疫微环境，这导致免疫治疗并非理想的候选疗法。该因素和其他因素一起导致此类患者被排除在帕博利珠单抗的关键一线研究(包括KEYNOTE-189)之外。但KEYNOTE-789的探索确实令人鼓舞，或有助于开创NSCLC新的标准治疗。

(编译 孟贝茜)