来自美国Dana Farber癌症研究所的Pasi A Jänne等开展的一项临床研究报告显示：Dacomitinib用于一线临床或分子选择性治疗晚期非小细胞肺癌患者，具有较好的临床疗效。（Lancet Oncol.2014年11月5日在线版）

EGFR突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者应用EGFR酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼或厄洛替尼治疗后无疾病进展生存期通常为9-13个月。然而，都会不可避免地出现耐药，因此需要更有效的EGFR抑制剂。Dacomitinib是一种共价泛人表皮生长因子受体抑制剂，它对既往接受过吉非替尼或厄洛替尼治疗的患者具有临床疗效。

在这项开放性多中心Ⅱ期临床试验中，研究者选择既往未接受治疗的晚期肺癌患者，这些患者在临床分为非吸烟组[目前为止<100支]；既往轻度吸烟组[目前为止吸烟每年<10包]；戒烟15年以上组；或分子分型提示对EGFR抑制剂有效组（EGFR突变者，不考虑吸烟状态）。患者每日口服30 mg或45 mg Dacomitinib，直至疾病进展、出现不可耐受的毒性反应或患者自行退出。

评估疗效：研究者采用实体瘤疗效评价标准（1.0版本），对所有患者进行在基线期扫描和治疗后至少一次的扫描进行比对，判定是否有效和进展。该研究的主要终点是入组患者在4个月时的无疾病进展生存期，统计学上零假设中无疾病进展生存期为4个月的患者不超过50%。该研究在网站网站注册，注册号为NCT00818441，入组已经结束。

结果显示，2009年3月11日至2011年4月1日，25个中心共入组89例患者，其中45例具有EGFR突变（51%），包括19外显子EGFR突变25例，21外显子EGFR突变20例。整体人群无疾病进展生存期达到4个月的占76.8%，其中EGFR突变患者的无疾病进展生存期达到4个月的占95.5%。

最常见的各级治疗相关不良事件是：腹泻83例（93%），皮炎痤疮69例（78%），皮肤干燥39例（44%），口腔炎36例（40%）。两例患者（2%）发生4级治疗相关事件（1例低钾血症，1例呼吸困难）。无5级毒性反应记录。

哈尔滨医科大学附属肿瘤医院 陈公琰教授述评：

Dacomitinib作为第二代EGFR-TKI类药物，是一种不可逆pan-HER（泛-人表皮生长因子受体）激酶抑制剂，通过共价结合到受体酪氨酸激酶结构域，阻止自磷酸化，不可逆地抑制HER1/EGFR，HER2，HER4的激酶活性，从而抑制下游信号传导。

在临床前研究中，Dacomitinib对EGFR敏感突变型肺癌细胞系和耐药突变型（T790M）细胞系均具有抗肿瘤效应。Ⅰ期试验研究发现Dacomitinib毒副反应均可耐受，主要为皮疹、口腔炎和腹泻。药物最大耐受剂量为45mg/d。Ⅱ期试验中Dacomitinib在KRAS野生型患者中疗效明显优于厄洛替尼（NCT00769067），在EGFR敏感突变型患者中无疾病进展生存期达到4个月的占95.5%（NCT00818441），曾经口服EGFR-TKI后出现T790M突变的患者中位PFS达7周（NCT00548093），且毒副反应均可以耐受。

然而，Ⅲ期试验ARCHER 1009 (NCT01360554)却未取得令人满意的结果。该试验纳入既往至少接受过一次化疗的晚期NSCLC患者，结果显示与厄洛替尼相比，Dacomitinib未能显著改善PFS。另一项Ⅲ期研究NCT01000025（BR26）：选择既往经过至少一次化疗和一种EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗失败后的局部晚期或转移性NSCLC患者，结果表明，与安慰剂相比，Dacomitinib未能延长OS。目前仍有一项Ⅲ期试验正在进行中ARCHER1050（NCT01774721）：纳入至少存在一种EGFR突变（19外显子缺失或21外显子突变）的局部晚期或转移性NSCLC一线治疗，口服Dacomitinib对比吉非替尼，研究主要终点是PFS，期待最终结果。

在网站上注册的与Dacomitinib相关的临床试验共39项，其中以非小细胞肺癌为主要研究对象的试验共14项（Ⅰ期6项，Ⅱ期5项，Ⅲ期3项）。

Ⅱ期试验

1. NCT00548093:多中心、开放式Ⅱ期试验

KRAS野生型或EGFR敏感突变型晚期NSCLC患者，既往接受过一线或二线化疗并口服过厄洛替尼。ECOG评分0-2分。Dacomitinib45 mg/d，21天一周期。

66例患者入组（50例腺癌，16例非腺癌）。客观有效率：腺癌为4.8%（2例PR），非腺癌为6.3%（1例PR）。3例PR患者中2例是EGFR突变阳性（共25例），1例是EGFR野生型伴HER2扩增（共3例）。

66例患者中位PFS为12周，50例腺癌患者中位PFS为12周，EGFR突变阳性患者中位PFS达到18周。6例曾口服过厄洛替尼患者T790M检测为阳性突变，中位PFS为7周，与EGFR野生型患者类似（8周）。

常见的治疗相关不良反应为1-2级，腹泻（3级，12%），痤疮样皮炎（3级，6%），剥脱样皮疹（3级，3%），乏力（3级，3%），口腔炎（3级，2%）。六例患者由于严重不良反应退组。患者主诉治疗三周后呼吸困难、咳嗽、疼痛症状有所改善。

结论：Dacomitinib毒副作用可耐受，在进行分子分型的患者亚群中可能获益。

2.NCT00769067：全球多中心、随机、开放性Ⅱ期研究

共纳入188例之前接受过一种或两种化疗方案的晚期非小细胞肺癌患者，ECOG评分0-2分，既往未接受过EGFR-TKI靶向治疗，随机分组：厄洛替尼150mg/d，Dacomitinib45mg/d。

中位PFS: Dacomitinib 2.86个月，厄洛替尼1.91个月。（P=0.012）KRAS野生型患者中，Dacomitinib组中位PFS为3.71个月，厄洛替尼组1.91个月 (P=0.006)。KRAS野生/EGFR野生型患者中，Dacomitinib中位PFS为2.21个月，厄洛替尼组为1.84个月(P=0.043)。EGFR突变患者中，Dacomitinib与厄洛替尼组中位PFS均为7.44个月（P=0.098）。

中位总生存期：Dacomitinib组9.53个月，厄洛替尼组7.44个月，两组无统计学差异（P=0.205）。常见的治疗相关不良反应是皮肤反应和胃肠道反应，主要是1-2级，并且Dacomitinib组更常见。

结论：与厄洛替尼相比，Dacomitinib可延长PFS，并且毒副反应可耐受。尤其是在KRAS野生型/EGFR任何状态中Dacomitinib在延长PFS方面更有益处。

3.NCT00818441：多中心、开放性Ⅱ期研究（摘要）

4.NCT01858389：正在招募中

A组：T790M突变晚期NSCLC，有可测量病灶

B组：无T790M突变

5. NCT01465802：正在招募中

1组和2组：至少经过一线化疗

3组：EGFR突变的晚期NSCLC（HER1突变，HER2突变或HER2扩增）一线应用Dacomitinib

Ⅲ期临床研究

1.ARCHER 1009 (NCT01360554)：随机、双盲

既往至少接受过一次化疗的晚期NSCLC，Dacomitinib组45 mg/d+安慰剂150 mg，厄洛替尼组150 mg+安慰剂45 mg。

研究结果表明，与厄洛替尼相比，Dacomitinib未能显著改善PFS。

2.NCT01000025（BR26）：随机、双盲

既往经至少一次化疗和一种EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗失败后的局部晚期或转移性NSCLC患者。Dacomitinib组：45 mg/d安慰剂组：45 mg/d。

总生存期： Dacomitinib组6.83个月，安慰剂组6.31个月，P=0.506

KRAS野生型患者总生存期：Dacomitinib组7个月，安慰剂组5.19个月，P=0.043。

EGFR突变患者总OS：Dacomitinib组7.23个月，安慰剂组7.52个月，P=0.46

PFS: Dacomitinib组2.66个月，安慰剂组1.58个月，P<0.0001。客观缓解率：Dacomitinib组7.1%，安慰剂组1.3%，P=0.001

结果表明，与安慰剂相比，Dacomitinib未能延长OS。

3.ARCHER1050（NCT01774721）：正在进行中 随机开放式研究

入组患者：440例患者，至少存在一种EGFR突变（19外显子缺失或21外显子突变）的局部晚期或转移性NSCLC一线治疗。Dacomitinib组45 mg/d，吉非替尼组250 mg/d。