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非小细胞肺癌:铂类为主化疗到底几个周期?

发表时间:2014-12-18
作者: 凌云

    国外学者Solange Peters和Alex A. Adjei近日就晚期非小细胞肺癌化疗周期数量的问题在线发表了见解。他们指出,对晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者而言,因尚无大型随机对照Ⅲ期临床试验明确结论,所以铂类为基础化疗方案的最佳周期数一直悬而未决。虽然目前大多数指南均推荐给予此类患者最多4~6个周期铂类为基础的化疗,但Rossi等现在认为,4个周期的铂类为基础化疗是晚期NSCLC患者的最佳治疗方案。(Nat Rev Clin Oncol, 2014年12月2日在线版)

    目前,国际上所有的治疗指南均推荐,4~6个周期含铂双药系统化疗是治疗体能状态好且无可识别分子突变NSCLC患者的一线方案,同时强调尚缺乏证据以明确化疗的最佳周期数。Rossi等最近报道了关于此类问题的首项荟萃分析。该分析对比了一线接受3~4个周期铂类为基础化疗方案与一线接受6个周期方案治疗患者的总生存数据。

    在该荟萃分析之前,一些前瞻性临床研究确实不足以或不能充分得出如此确切的结论。因此,该荟萃分析为指导治疗和指导未来临床研究方案的设计提供了重要参考。该荟萃分析自四项含卡铂或顺铂的方案一线治疗晚期NSCLC患者的随机对照研究中入组相关数据,且其划分的两个治疗组均有二线治疗数据可供深入分析。因此,该荟萃分析可解释两个潜在的混杂因素。结果显示,在改善OS方面,6个周期的含铂化疗方案并不优于3~4个周期的治疗。探索性亚组分析显示,性别(男 vs 女)、年龄(>70岁 vs <70岁)、体能状态(0~1分 vs 2~3分)和组织病理类型(鳞癌 vs 非鳞癌)各亚组患者间的疗效无差异。对铂类化合物的使用情况或化疗周期数(3个 vs 4个)进行的分析也未发现任何亚组效应。

    基于三项试验的数据,6个周期方案治疗患者的mPFS明显长于3~4个周期方案治疗者的,分别为6.09个月(95%CI:5.82~6.87)和5.33个月(95%CI:4.90~5.62),HR为0.79(95%CI:0.68~0.90,P=0.0007),但亚组分析仍未显出存在特殊的获益因素。除了贫血发生率略有增高(7.8% vs 2.9%)外,6个周期方案治疗患者其他严重毒性反应的发生率均与3~4个周期治疗者相似。尤其值得一提的是,该荟萃分析入组的两项研究所用顺铂剂量分别为50 mg/m2和70 mg/m2,均低于目前标准方案推荐的75~80 mg/m2,这可能导致低估了观察到的铂类所致的累积毒性。

    该荟萃分析不但向晚期NSCLC患者接受4个周期以上铂类为基础化疗方案的推荐发出了挑战,同时还对4周期以上化疗中可能存在的拒绝继续治疗的问题和所有级别毒性漏报的问题发出了挑战。确实,按计划完成6个周期化疗的患者仅占53%,而完成3~4个周期化疗的患者则占80%。在该荟萃分析显示,Park等的试验中有68%的患者按计划完成了6个周期顺铂为基础的化疗方案,其他三项研究中按计划完成6个周期化疗的比例分别为31%、54%和59%。与接受4个周期方案的患者相比,6个周期化疗相关的各级别疲劳、食欲不振、口腔炎、肌痛、肾毒性和神经毒性的发生率均增高,但差异无统计学意义。

    在2002年,Rosell等对比了顺铂/紫杉醇方案与卡铂/紫杉醇方案治疗晚期NSCLC患者的疗效。两组患者均允许接受多至10个周期的化疗。虽然有70%的患者能够接受4个周期的治疗,但两组实际只有49%的患者完成了6个周期的化疗。6个周期化疗组中的实际困难是患者不能按计划完成治疗(约50%的患者接受了较少周期的治疗),这导致两组患者的生存比较无统计学意义。该荟萃分析揭示:必须汇总所有可获得的数据,才有足够的检验效能以验证6个周期化疗带来的生存益处;但他们失败了。其实,该荟萃分析为6个周期铂类为基础化疗的可行性及对其成本效益的分析提供了参考。尽管6个周期的一线化疗可使PFS适度增加,但目前尚未获得任何可区分总生存改善方面的数据。因此,该荟萃分析的结果证实,4个周期的含铂双药化疗是晚期NSCLC患者的最佳选择。

    NSCLC的一线化疗策略在过去十年中发生了巨大变化。几十年来,虽然转移性结直肠癌患者或乳腺癌患者一直接受维持治疗,但肺癌患者的治疗在4~6个周期后总被医生中断,然后就是对疾病无进展患者的继以密切随访。

    在2009年,Soon等报道了一项系统评价和荟萃分析,共纳入13项入组晚期NSCLC的随机对照临床试验数据,旨在探究“标准治疗”后超周期化疗的疗效。这项分析囊括了临床设计的方方面面(尤其还包括了Rossi等入组的数据),此外还纳入了维持治疗方面的研究。在每项试验中,研究者均观察到PFS有显著改善(HR=0.75,95%CI:0.69~0.81;P<0.00001)以及OS接近显著改善(HR=0.92,95%CI:0.86~0.99;P=0.03),这些数据均支持标准治疗后继续化疗。然而,这种超周期化疗相关的毒性事件日渐增多。显然,Soon等的研究为进一步评价维持治疗提供了由头,尤其是评价低毒性药物的应用。

    基于Paramount等的试验结果,后续多项研究均探究了维持治疗的作用。目前,维持治疗已成为非鳞癌患者的一项标准治疗。Paramount等的研究表明,4个周期的顺铂/培美曲塞化疗后,培美曲塞单药维持治疗较安慰剂可将患者的总生存期延长3个月。值得注意的是,因为这两组均选择4个周期的铂类/培美曲塞方案化疗,Paramount等的研究备受微词。依据假设,仅仅4个周期的治疗并不充分,因此超疗程继续化疗可能导致试验组的总生存率过高。然而,与上述批评意见相反的是,Rossi等的研究提示,经疗效和耐受性方面的评价,非鳞癌患者接受4个周期含铂双药治疗为最佳策略,同时也确证了Paramount等使用4个周期方案的合理性——即推荐培美曲塞的维持治疗方案。

    目前,鳞癌患者尚无标准的维持治疗方案。Rossi等报道,根据耐受性和生存获益方面的数据,4个周期铂类为基础的化疗是最佳方案。在这项新证据的基础上,4周期铂类为基础化疗可为未经选择NSCLC患者(鳞癌和非鳞癌)带来生存获益的结论(似)已牢不可破。